بیماران سرطانی و میکروبیوم روده‌ای

در‌این‌بررسی، ۲۳بیمار را شرکت‌دادند که به‌طور‌متوسط ۴بار (مابین۲تا۹) اپیزود عفونت کلستریدیوم‌دیفیسیل(CDI) را تجربه‌نموده بودند. ۱۲تن از‌آنها ۵۲درصد عفونت«شدید/شدید باعوارض» داشتند و ۸تن ۳۵درصد سرطان‌فعال داشتند که ۶تن از‌آنها طی۱۲هفته، پیش‌از انتقال میکروبیوم‌‌مدفوعی (FMT)، داروی شیمی‌درمانی گرفته‌بودند. میزان پاسخ ‌به FMT، ۸۶درصد بود که به‌میزان موفقیت تجمعی که پیشتر درمورد بیماران غیر‌از بخش‌آنکولوژی گزارش‌شده و درحدود۹۰درصد بود، بسیار نزدیک‌است.

این گزارش بزرگترین موردی است که موضوع درمان بیماران سرطانی با CDI راجعه به‌وسیلة FMT را دربرمی‌گیرد. شواهد اخیر پیرامون بی‌خطربودن و اثربخشیFMT در بیماران‌سرطانی محدود است و شامل موارد پراکنده یا بررسی‌های کوهورت غیرهمگنی می‌باشد که بیشتر بیماران غیرسرطانی را شامل‌می‌شود.

درسال‌های‌اخیر، توجه به میکروبیوم‌روده‌ای به‌عنوان یک عضو الحاقی بدن انسان روبه افزایش بوده و به‌عنوان یک عضومجازی با سطحی از پیچیدگی قابل‌مقایسه با هرکدام از سیستم‌های ‌ارگانی دیگر درحال پدیدارشدن است. میکروبیوم روده‌ای درحدود 1013×3 سلول باکتری که به‌طور‌معمول با میزبان همسفرگی دارند و برای سلامت حیاتی هستند را شامل‌‌می‌شود. میکروبیوم‌روده‌ای بر عملکرد فیزیولوژیکی (به‌ویژه متابولیسم)، هومئوستازی مخاطی موضعی، التهاب و ایمنی تأثیر می‌گذارد. زمانی‌که محیط روده‌ای تغییرکند، باکتری‌های همسفره که به‌عنوان بیماری‌زاها به آنها اشاره‌شد (مانند کلستریدیوم‌دیفیسیل یا انتروکوکوس مقاوم‌به وانکومایسین) ممکن‌است پخش‌شوند، تظاهرات بیماری‌زایی به‌دست آورند و اثرات پاتوبیولوژیکی اعمال کنند.

CDI یکی‌از شایع‌ترین مشکلات مراقبتی‌ بهداشتی عفونی در سراسر‌جهان است که منجر به اسهال‌بیمارستانی می‌شود. شیوع و واگیریCDI تا‌به‌حال به‌وسیله کاربرد نادرست آنتی‌بیوتیکی، شیوعCDI درمکان‌های مراقبتی‌‌/ بهداشتی و انتشار گونه‌های هایپروالانت (به‌شدت بدخیم) و نوع مقاوم ریبوتایپ (Rebotype) توضیح داده‌شده‌است.

کلستریدیوم‌دیفیسیل باکتری‌های گرم مثبت و بی‌هوازی تشکیل‌دهندة اسپور هستند که به‌طور‌معمول از‌طریق دهانی‌/ مدفوعی منتشر‌می‌شوند. برای ایجاد بیماری در فرد، باکتری نیاز دارد تا فراتر از روده انسان حضور داشته باشد و علاوه‌بر‌آن عامل دیگری که دیسبیوزیس(Dysbiosis) یا «ناترازشدن‌همزیستی» نامیده‌می‌شود، برای ایجاد بیماری لازم بوده و زمانی که میکروبیوم میزبان توازن خود را از دست می‌دهد، اتفاق‌می‌افتد. اغلب عوامل خطرساز CDI شامل استفادة اخیر از آنتی‌بیوتیک‌ها، استفادة درازمدت از مهارکننده‌های پمپ‌پروتونی، سن بالا، بستری بیمارستانی و نقص‌ایمنی، همگی شرایطی هستند که به نفع «ناتراز شدن همزیستی» در میکروبیوم روده‌ای می‌‌باشند. در نبود این«نا‌‌ تراز‌شدن همزیستی»، کلستریدیوم‌دیفیسیل به‌طور‌معمول نمی‌تواند رشدکند.

همانند هر عفونتی، سرکوب باکتریایی به‌وسیله آنتی‌بیوتیک بدیهی‌ترین روش‌درمانCDI است. با‌این‌حال روش‌های درمانی معمول ممکن‌است به‌تدریج اثـربخشی‌ خود را از‌دست‌داده و درنتیجه CDI‌ راجعه را ترویج‌کنند. اگر‌چه در‌کل آنتی‌بیوتیک‌ها به‌طور‌مؤثر CDI را درمان‌می‌کنند، اما برخی‌از افراد ممکن‌است به این درمان پاسخ‌ندهند و به‌وسیلة FMT درمان‌ گردند. FMT برای پیشگیری‌از CDI راجعه، بسیار اثربخش نشان‌داده شده‌است.

پیوند میکروبیوم مدفوعی به تزریق مدفوع از فرددهندة سالم به مجاری گوارشی بیمار گیرنده اشاره دارد و هدف آن در بازگرداندن میکروبیوم روده‌ای طبیعی در بیماری‌ها یا عفونت‌های همراه با اختلال باکتریایی است. شواهد زیادی شامل کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، بازنگری‌های سیستمیک و متاآنالیزها به روشنی نشان‌داده‌اند کهFMT اثربخشی بالایی در درمانCDI راجعه دارد. به‌دلیل افزایش شیوع و شدت عفونت و در‌نتیجه مرگ‌ومیر به‌دلیل‌عفونت، نقش درمانگریFMT مهم‌می‌‌باشد؛ نه فقط در نجات افراد، بلکه همچنین در کاهش هزینه‌های اقتصادی که بر سیستم بهداشتی‌/ درمانی با این بیماری تحمیل‌می‌گردد. درنتیجهFMT برای درمان CDI راجعه، توسط دستورالعمل‌های بین‌المللی و گزارشات توافقی توصیه شده‌است.

ارزیابی بی‌خطر‌بودن و اثربخشیFMT در گروهی‌از بیماران که به‌وسیله دکتر حفاظی و همکارانش بررسی‌شدند، به چند دلیل بسیار‌ جالب است:

اول آنکه، بیــماران آنکولوژی میزان بالاتری از CDI اولیه و CDI راجعه همراه با عوارضی مانند مگاکولون توکسیک و شکست‌درمانی را درمقایسه با بیماران غیرآنکولوژی تجربه‌می‌کنند. درحقیقت، افزایش مدت‌زمان ماندن در بیمارستان و مراکز مراقبتی دیگر، سیستم ایمنی سرکوب‌شده زمینه‌ای و مصرف چندبارة آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف، همگی خطر ایجاد عفونت در‌این‌بیماران را افزایش‌می‌دهند. علاوه‌بر‌این، شیمی‌درمانی ضدسرطانی می‌تواند میکروبیوم روده‌ای را تغییرداده و خطرCDI را حتی در عدم‌حضور مواجهة آنتی‌بیوتیکی بالا برد.

دومین نکته‌ای که در هنگام توجه به این پژوهش به‌نظر‌می‌رسد، این‌است‌که FMT در بیمارانی استفاده‌شده که برخی‌از آنها با انجام شیمی‌درمانی درگذشته، ضعف سیستم ایمنی داشتند. درسال۲۰۱۴، محققان چندمورد عوارض‌جانبی که با عوارض‌عفونی مرتبط نبود را در بیماران با ضعف سیستم‌ایمنی (شامل ۷بیمار با سرطان) در دریافت‌کنندگانFMT گزارش‌نمودند. تابه‌امروز، هیچ پژوهشی به شیوه چشمگیر، بی‌خطربودن و اثربخشیFMT در بیماران با ضعف سیستم‌ایمنی را مورد ارزیابی قرارنداده است. این بیماران به‌طور معمول به‌دلیل فرضیة خطر عفونت مهاجم از طریق جابجایی باکتری، در کارآزمایی‌های بالینی کنار گذاشته‌می‌شوند. ازسویی‌دیگر، شیمی‌درمانی می‌تواند این خطر را به‌طور‌مشخص به‌وسیله اختلال سدمخاطی‌‌روده و تغییر ایمنی‌مخاطی افزایش‌دهد. درنتیجه باتوجه‌به‌اینکه میزان خطراتFMT در بیماران با ضعف سیستم‌ایمنی می‌تواند بیشتر باشد، دستورالعمل‌هایFMT بالینی، احتیاط در درمان این بیماران را توصیه‌نموده‌اند. هیچ دستورالعمل خاصی برای استفاده ازFMT در بیماران سرطانی درمورد مقدار مدفوع تزریقی یا غربالگری فرد‌دهنده، روش اجرا یا پیگیری بیمار وجود ندارد. محتاطانه خواهدبود اگر روش‌های کمتر تهاجمی تجویزFMT (مانند انما) در بیماران دچار نقص‌ایمنی با CDIشدید یا همراه با عوارض که بیماری‌های همراه مهمی نیز دارند را درنظر داشته باشیم.

نتیجة اصلی بررسی دکتر حفاظی و همکارانش این است که وجود بدخیمی فعال و یا شیمی‌درمانی اخیر نباید مانعی برای استفاده‌از FMT برای درمان‌CDI در بیماران با خطر‌بالا باشد. اطلاعات این بررسی با تجزیه‌وتحلیل گذشته‌نگر به‌دست‌آمد و این نکته محدودیت اصلی این بررسی می‌باشد. از‌این‌رو RCTهای مقایسه‌ای برای اثربخشی و بی‌خطربودن استفاده‌از FMT در درمانCDI راجعه در بیماران‌سرطانی به‌وضوح موردنیاز است.

از‌دیگر‌سو این بررسی با تمرکز‌ بر FMT برای درمانCDI راجعه، اهمیت ارتباط پیچیده و جذاب میان میکروبیوم روده‌ای و سرطان را نشان داده‌است. در واقع «ناترازشدن همزیستی» از چند طریق می‌تواند بر سیرطبیعی بدخیمی‌ها اثر گذارد.

گونه‌های میکروبی خاص می‌توانند درسطح موضعی در مجاری گوارشی، پاتولوژی بدخیمی را متأثرکنند. برای نمونه میزان باکتری‌های خاص دربعضی از سرطان‌ها افزایش‌می‌یابد (مانند فوزوباکتریوم‌نوکلئاتوم در سرطان‌کولون) و ممکن‌است با پیش‌آگهی سرطان درارتباط باشد. علاوه‌بر‌این، میکروبیوم روده‌ای می‌تواند اثرات مستقیم و غیرمستقیم را روی پاسخ میزبان به درمان‌های سرطان اعمال‌کند. برای نمونه، میکروبیوم‌روده به‌طور‌مستقیم درجذب و متابولیسم داروهای ضدسرطانی از‌طریق تعدیل بیان ژنی و فیزیولوژی سدمخاطی موضعی، درگیر است. درنتیجه، میکروبیوم روده‌ای ممکن‌است پاسخ‌درمانی را همانطور که در بررسی‌های ایمونوتراپی ملانوما نشان‌داده‌شد، تعدیل‌کند.

میکروبیوم روده‌ای می‌تواند همچنین بر عوارض‌جانبی مرتبط با درمان‌های انکولوژی اثربگذارد. شیمی‌درمانی ممکن‌است لایة‌مخاطی و یکپارچگی سدروده‌ای را تخریب کند و در‌نتیجه باکتری قادرمی‌گردد تا به لامینا‌پروپریا نفوذ‌کند. انتقال باکتری می‌تواند سیستم‌ایمنی‌داخلی را فعال‌ و التهاب سیستمیک و موضعی را آغاز‌کند. مکانیسم سمیت داروهای روده‌ای و از‌میان‌رفتن تومور، به نوع درمان و گونه‌های میکروبی دیگر بستگی دارد. برهمین‌اساس، تعدیل میکروبیوم‌روده‌ای ممکن‌است استراتژی جدیدی در بهینه‌سازی پاسخ‌درمانی به درمان‌های ‌سرطان (شیمی‌درمانی، رادیوتراپی و ایمونوتراپی) و امکان عوارض‌جانبی سمی داشته باشد.

به‌طورخاص در زمینة هماتولوژی، افزایش شواهد نشان‌می‌دهد که اختلال میکروبیوم‌روده‌ای با استفاده زودهنگام از آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف، یک عامل خطر مستقل در میزان مورتالیتی مرتبط با پیوند و به‌طورکلی مورتالیتی پس‌از‌پیوند بن‌یاخته‌های نوع آلوژنیک است. پیوند بن‌یاخته‌های نوع آلوژنیک یــک‌روش درمان علاج‌بـــخش(Curative) در چندنوع سرطان‌خون میکروبیـوم‌روده‌ای با ایجاد (Graft-versus-host disease (GvHD حاد و نتایج پیوند، در‌ارتباط نزدیک است. این یافته‌ها احتمال تعدیل غیرطبیعی میکروبیومی را بالا‌می‌برد و ممکن‌است استراتژی‌درمانی جدیدی برایGvHD حاد باشد.

جالب‌است که محققان یک بررسی آزمایشی روی FMT بیماران مبتلا بهGvHD حاد روده‌ای مقاوم (وابسته به استروئید) انجام‌دادند. ۳تن از ۴بیمار رفع تمام نشانه‌های گوارشی‌روده‌ای پس‌ازFMT نهایی داشته و پاسخ کامل گرفتند و عوارض‌جانبی شدیدی در ارتباط باFMT در آنها مشاهده‌نشد. باتوجه به‌اجزای میکروبیوم روده‌ای دراین بیماران، گونه‌های باکتروئیدها، لاکتوباسیل‌ها، بیفیدوباکتریوم و فکالی‌باکتریوم گونه‌های غالب بودند.

تحقیقات دراین زمینه تازه آغاز شده‌است. انعطاف‌پذیری و ثبات میکروبیوم‌روده‌ای و پاسخ‌ آن به تغییرات محیطی، پاتولوژیکی و فیزیولوژیکی حاکی از چشم‌انداز کاربردی ترکیب میکروبی‌روده به‌عنوان یک بیومارکر، ابزار تشخیصی و یا یک هدف درمانی در بیماران سرطانی می‌باشد. پرواضح است که این فرآیند به تلفیقی از اطلاعات وسیع انسانی و تجزیه‌و‌تحلیل دقیق ارتباط گونه‌های باکتریایی گوناگون با یک پاسخ بالینی خاص نیازمند خواهدبود. زمانی‌که این امر مشخص‌گردد، چالش بعدی تشخیص رویکردهای بهینه‌ای است که به‌طور مناسب میکروبیوم روده‌ای بیمار را تعدیل‌کند. میکروبیوم هدف با استراتژی‌هایی شامل تغذیه، آنتی‌بیوتیک‌های انتخابی، پروبیوتیک‌ها و پره‌بیوتیک‌ها و یا انتقال یا پیوندمیکروبی، به احتمال زیاد به یکی‌از گام‌های مهم ‌بعدی‌علم پزشکی در درمان بیماران مبتلا‌به سرطان تبدیل خواهدشد.