ابزار FRAX و پیش‌بینی خطر بروز استئوپوروز

سازمان بهداشت‌جهانی (WHO)، استئوپوروز را به‌صورت کاهش تراکم‌استخوان به‌میزان 2/5 انحراف معیار از متوسط حداکثر تراکم‌استخوان در‌افراد جوان و نرمال جامعه (2/5- ≥ T-score) تعریف کرده‌است. کاهش تراکم توده‌ی‌استخوان بین 1- تا 2/5- انحراف معیار کمتر از متوسط تراکم افراد جوان و نــرمال جــامعه (1- > T-score > 2/5-)، استئوپنی نامیده می‌شود و تراکم استخوان بالاتر از آن (1- ≤ T-score) نرمال تلقی می‌گردد. بررسی جامع پیشگیری، تشخیص و درمان استئوپوروز ایران‌(IMOS) شیوع استئوپوروز در‌گروه سنی‌۶۰تا۶۹ سال، در زنان 56/3% و در‌مردان 16/7% نشان‌داد.
شکستگی به‌عنوان  اصلی‌ترین پیامد بالینی استئوپوروز ، علاوه برتحمیل بار قابل ملاحظه‌ی بیماری‌، یکی‌از مهمترین علل مربیدیتی و مرتالیتی در‌سراسر جهان محسوب می‌شود. این عارضه در‌صورت تشخیص به‌موقع قابل پیشگیری و درمان است، اما از آنجا که معمولاً تا زمان شکستگی، علامت هشدار دهنده‌ای وجود ندارد‌، در‌تعداد کمی از افراد در‌زمان مناسب تشخیص و در‌نتیجه پیشگیری موثری اتفاق می‌افتد. (شکل۱)

یکی از‌نکات حائز اهمیت در این راستا این است که در‌حال‌حاضر ابزار کاملا دقیقی برای تعیین وضعیت کلی استخوان در‌دست نیست. نتایج حاصل از بررسی‌های متاآنالیز و یافته‌های اپیدمیولوژیک موید این نکته هستند که اندازه‌گیری تراکم توده‌ی‌استخوانی BMD به‌تنهایی شاخص مناسبی به‌منظور تشخیص تمامی بیماران درمعرض خطر شکستگی نمی‌باشد.  به‌عنوان نمونه در نزدیک به نیمی‌ازموارد، شکستگی‌های استئوپوروتیک در شرایطی اتفاق می‌افتند که نتایج ‌BMD بر‌اساس معیارهای سازمان جهانی بهداشت نرمال می‌باشد.
چنین محدودیتهایی در کنار عواملی نظیر محدودیت دسترسی و ... محققان را بر‌آن داشته است تا با رویکردی نوین با بهره‌گیری از نقش عوامل خطرساز بالینی  درصدد طراحی و ارزیابی ابزارهای تشخیصی جدیدی در زمینه‌ی پیش‌بینی خطر شکستگی‌های منتسب به استئوپوروز برآیند تا قادر باشند علاوه بر سهولت کاربرد، به‌طور مستقل یا درکنار نتایج BMD دقت تشخیص را به‌ویژه در زمینه‌ی غربالگری ارتقا بخشند.
براین اساس بررسی‌ها و تحلیلهای مربوط به ‌عوامل خطرساز بالینی بیماری و نقش آنها در پیش بینی احتمال خطر بروز شکستگی‌های استئوپوروتیک پایه و اساس شکل گیری و توسعه‌ی الگوریتم مبتنی بر کامپیوتر FRAX  را فراهم آورده‌اند. این مدل که برونداد اصلی آن احتمال خطر ده ساله‌ی شکستگی‌های ماژور استئوپوروتیک برپایه‌ی اطلاعات منتج از عوامل خطر بالینی می‌باشد، به‌طور جدی درسال 2008 توسط سازمان بهداشت ‌جهانی پیشنهاد شد. سن‌، جنسیت‌، شاخص توده‌ی‌بدنی‌، سابقه‌ی شکستگی‌های قبلی‌، سابقه‌ی شکستگی‌های استئوپوروتیک والدین، مصرف سیگار، استفاده‌ی درازمدت از گلوکوکورتیکوئیدهای خوراکی‌، آرتریت روماتوئید‌، مصرف زیاد الکل و علل مرتبط با استئوپوروز ثانویه عوامل اصلی تعیین‌کننده‌ی نتیجه‌ی این برونداد هستند‌. درعین‌حال BMD گردن فمور به‌منظور افزایش دقت پیش‌بینی اغلب به‌این مجموعه اضافه می‌گردد. (شکل۲)

ابزار FRAX تاکنون دربسیاری از راهنماهای بالینی گنجانده شده و این روند همچنان در‌جریان می‌باشد. استفاده از داده‌های اولیه در‌کاربرد این مدل برای تخمین احتمال خطر امکان ارزیابی چند متغیر و لحاظ نمودن تعامل بین متغیرهای مختلف و افزایش دقت پیش‌بینی احتمال شکستگی را فراهم می‌آورد. این در‌حالی است که احتمال شکستگی در مناطق مختلف جهان بسیار متفاوت و به‌شدت متاثر از اپیدمیولوژی شناخته شده در‌زمینه‌ی شکستگی و مرگ منتج از آن است . یکی از مهمترین این عوامل ویژگی‌های قومیتی است. بنابراین لازم‌است در‌هر ‌منطقه پیش از کاربرد بالینی مدل FRAX براساس اپیدمیولوژی عوامل مرتبط و موثر در گروه‌های هدف مورد  ارزیابی و اعتبار سنجی قرار‌گیرد‌. این مدل در‌حال‌حاضر برای 31 کشور‌جهان و به 13‌زبان متفاوت در‌دسترس است. (شکل۳)

کنیس و همکاران در سال2010 طی یک بررسی مبتنی بر‌جامعه درژاپن‌، به‌دنبال پیگیری‌10‌ساله‌ی افراد شرکت‌کننده در بررسی جامع استئوپوروز ژاپن(JPOS) که درسال1996 به‌انجام رسیده‌بود، ابزار FRAX را برای‌1040 نفر از نمونه‌ها (68/6 درصد  از نمونه‌های قابل بازیابی پس از10‌سال) ، مورد بررسی و اعتبارسنجی قرار‌دادند‌. براساس نتایج این بررسی بین تعداد مشاهده شـده‌ی شکستگی‌های استئوپوروتیک ماژور hip, vertebra, distal forearm, proximal humerus و میزان پیش‌بینی شده توسط ابزار FRAX (چه با لحاظ‌نمودن BMD و چه ‌بدون احتساب BMD) اختلاف معناداری مشاهده نشد. همچنین به‌دنبال محاسبه و مقایسه‌ی میزان زیر منحنی میزان برآورد نسخه‌ی ژاپنی FRAX در برآورد احتمال ده‌ساله‌ی شکستگی‌های استئوپوروتیک درجمعیت مورد بررسی، باعوامل خطرساز معدود بالینی‌، با یا بدون BMD مشابه بود.
در‌سال‌2009 در‌یک بررسی باهدف ارزیابی نسخه بلژیکی ابزار FRAX در تخمین احتمال ده ساله‌ی شکستگی‌های استئوپوروتیک درزنان و مردان و مقایسه‌ی آن باوضعیت‌های متفاوت بالینی درپیش‌بینی وضعیت شکستگی‌ها‌، احتمال شکستگی بر‌مبنای اطلاعات منتج از مقالات و منابع اطلاعاتی معتبر استخراج شد. مدل‌های مورد استفاده در اعتبارسنجی ابزار نیز بر‌پایه‌ی روش شناسی مورد استفاده در‌ بررسی‌های قبلی مشابه در انگلستان طراحی شد (مورتالیتی‌، بروز‌شکستگی‌، علائم خطر بالینی و ...). طی این بررسی به‌دنبال گزارش نقاط قوت و محدودیت‌های FRAX محققان اعلام کردند که از این ابزار می‌توان در‌تشخیص آستانه مداخلات درمانی در بلژیک به‌صورتی موثر استفاده کرد و تغییر استراتژی جاری برپایه DXA را به برآورد احتمال شکستگی به‌ویژه در بیماران پرخطر تغییر داد.
در سال‌2008 قدرت پیش‌بینی ابزار FRAX در تشخیص احتمال ده ساله‌ی شکستگی‌های استئوپوروتیک در زنان و مردان ژاپنی براساس اطلاعات آماری موجود و مقالات منتشر شده‌ی مرتبط با شکستگی و مورتالیتی براساس سن، جنس، همراهی عوامل خطرساز بالینی و BMD گردن‌فمور، احتمال شکستگی محاسبه شد ( ازحدود 5 % برای سن50سال تا بیش‌از‌20% در‌80‌سالگی). درنهایت کاربرد بالینی این ابزار درتعیین آستانه‌ی مداخلات درمانی براساس متناسب سازی راهنماهای بالینی موجود و لحاظ نمودن T-scores و Z-scores مربوط به‌جامعه‌ی ژاپنی متعاقب بررسی به تائید رسید.
کنیس و همکاران در سال2008 در یک بررسی با هدف اعتبارسنجی ابزار FRAX در‌انگلستان، بر‌پایه‌ی عوامل خطرساز بالینی و وجود یا عدم وجود BMD ، براساس برآورد اپیدمیولوژی شکستگی در انگلستان و مقایسه‌ی آن با نتایج تست درپیشگویی احتمال ده‌ساله‌ی شکستگی‌های استئوپوروتیک (با یا بدون BMD) به‌تفکیک هر‌یک‌از شکستگی‌ها خطر مرگ را محاسبه نمودند‌. برای شکستگی‌های ماژور این احتمال بین 3/5 تا 31 درصد در‌جمعیت زنان و 2/8% تا 15% درجمعیت مردان متفاوت بود و برحسب تعداد عوامل خطرساز مرتبط افزایش می‌یافت همچنین در دو گروه تفاوت قدرت پیش‌گویی تست بر‌حسب T-scores و سن افراد متفاوت بود. درنهایت محققان اعلام کردند که این مدل برای برآورد احتمال شکستگی در‌زنان و مردان ابزار قابل اعتمادی است و نتایج حاصله بر‌اساس عوامل خطر بالینی همراه و یا بدون در نظر گرفتن BMD قابل قبول می‌باشد.
گروهی دیگر از محققان هلندی در اعتبارسنجی ابزار FRAX ، مبادرت به‌اجرای یک بررسی مقطعی نمودند که طی آن اطلاعات مربوط به 2012خانم منوپوز هلندی 55 تا90سال با میانگین سنی 68/5+/-7/9 ، توسط برآورد ابزار FRAX با احتمال برآورد شده توسط Nguyen›s nomograms برپایه‌ی‌سن، تعداد شکستگی‌های قبلی، تعداد موارد افتادن و T-score  حاصل ازنتیجه‌یBMD گردن‌استخوان فمور باهم مقایسه شد. میانگین خطر شکستگی برآورد شده برای انواع شکستگیها 79/1% و برای شکستگی هیپ 79/5% بود. در مجموع میزان کارایی FRAX به دلیل دقت کمتر در مقایسه با ابزار مورد مقایسه کمتر بود و محققان پیشنهادکردند که جهت اصلاح این امر اطلاعات مربوط به سابقه‌ی موارد شکستگی طی یک‌سال گذشته و شکستگـی‌های متعدد فــرد بــاید در پیــش‌بینــی خطـــر FRAX لحاظ شوند.
در‌سال‌2010 در کشور سریلانکا به‌منظور اعتبار سنجی ابزار FRAX در زنان منوپوز 4 قومیت متفاوت آمریکایی ـ آسیایی، قفقازی‌، چینی و ژاپنی یک بررسی روی 481‌زن postmenauposal انجام ‌شد. این بررسی محدودیت‌های ابزار فرکس حاضر را در پیش‌بینی شکستگی‌های یک گروه قومی خاص نشان‌داد. به‌گونه‌ای که میزان حساسیت تست در20% از برآوردهای ده‌ساله‌ی مربوط به‌نمونه‌های چینی حدود 1/3% بود، این میزان در نمونه‌های ژاپنی و آمریکایی آسیایی دورگه بین 33% تا 42% بود.بیشترین میزان حساسیت تست در جمعیت قفقازی برای تشخیص شکستگی ونیازهای مداخله‌ای به‌ترتیب 71% و 76% برآورد شد. همچنین بیشترین میزان اختصاصی بودن بین‌70% تا  87% در‌همین گروه بود لذا تنها در‌جمعیت قفقازی کاربرد آن به تائید رسید. بر‌اساس چنین محدودیتهایی در‌کاربرد FRAX در قومیتهای متفاوت‌، محققان تاکید نمودند که برای هریک از گروههای هدف بر‌حسب شرایط خاص و قومیت لازم‌است اعتبار این ابزار پیش از کاربرد با تائید برسد.
گروهی از محققان به‌منظور تعیین اعتبار سنجی قدرت پیش‌بینی ابزار FRAX در جمعیت زنان اسپانیایی و تعدیل موارد ارجاع جهت BMD در‌سال‌2010 به‌طراحی و اجرای یک بررسی روی‌1650 نمونه50 تا‌90‌سال از بررسی همنوای FRIDEX اسپانیا مبادرت نمودند. برای شکستگی‌های ماژور و شکستگی هیپ سطح قدرت تشخیصی تست محاسبه شد و در نهایت محققان اعلام کردند که براساس شرایط حاضر در‌صورت افزودن سابقه‌ی شکستگی قبلی به‌الگوریتم دقت تست برای ارجاع بالا خواهد رفت. قدرت پیش‌بینی شکستگی‌های استئوپوروتیک توسط نسخه‌ی کانادایی ابزار FRAX بررسی مشابه دیگری است که بر‌اساس اطلاعات بررسی‌همنوا جامع مورد تأیید قرار‌گرفت.