نکات برجسته در درمان لوسمی لنفاوی مزمن

باتوجه به افزایش سن شیوع CLL که در آمریکا 4/3 در صدهزار نفر است، لوسمی لنفاوی مزمن شایع‌ترین لوسمی در ممالک غربی است. سالیانه در آمریکا بیش‌از پانزده‌‌هزار نفر (15000)با این بیماری تشخیص داده می‌شوند. حدود‌4500‌مرگ درسال مربوط به این بیماری است. سن متوسط فرد مبتلا به این عارضه 67 تا 72 سالگی است. مردها بیش از زنان به این مرض مبتلا می‌شوند.
درمــان‌های استـانـداردی که اکنون مورد تأیید است:
درمان تک دارویی از دسته‌ داروهای الکیلان لوکران (chlorambucil) به‌عنوان درمان طلایی از حدود 70‌سال پیش در این بیماران مصرف می‌شد و هنوز هم دربعضی حالات درمان مناسبی است به‌خصوص در افرادی‌که خیلی پیر و شکننده هستند.
حسن این دارو (CLB) اثر توکسیسیته‌ی نسبتاً کم، قیمت ارزان، در دسترس‌بودن و مصرف خوراکی آن است.
عیب این دارو دست نیافتن به خاموشی کامل (complete remission) و در‌نهایت در درمان طولانی با آن سایتوپنی طولانی، سندرم میلودیسپلازی و ایجاد سرطان ثانویه است.
نتایج گرفته شده در‌حال‌حاضر نشان می‌دهد این دارو (CLB) توام با آنتی‌بادی anti-CD20 پاسخ درمانی بهتری را به بار می‌آورد.
3 آنالوگpurine امروزه مورد مصرف درCLL عبارتند‌از Fludarabine ،Pentostatin و (Cladribine(2CDA.
Fludarabine موجب بهبودی و خاموشی کامل بیش‌از پـــروتـکل‌های موجـود می‌شود چون  cyclophosphamide, doxorubicin,(CHOP) vincristine, prednisolone و prednisolone, cyclophosphamide, doxorubicin ا(CAP) یا کلرومیوسیل(CLB) می‌شود.
همینطور Cladribine به‌تنهایی بهتر‌از CLB به‌اضافه prednisolone موجب بهبود و خاموشی کامل می‌شود (47٪ درمقابل 12٪) بدون اینکه عمر بیمار را طولانی کند.
اخیراًbendamustine با کلرامبوسیل  مقایسه شد اثر بهتری نسبت به CLB داشت ولی توکسیسیته‌ی بیشتری را دربرداشت و فایده‌یی در عمرکلی بیماران نداشت. پاســخ کلی(ORR)اoverall response rate و طول زمان متوسط عاری‌از پیشرفت بیماری(PFS)ا 67درصد در22ماه بود.
Rituximab: این دارو به‌تنهایی اثر کمتری نسبت‌به لنفوم فولیکولر دارد مگر اینکه دوز خیلی بالای آن تجویز گردد. به عکس توام کردن Rituximab با شیمی درمانی‌های دیگر درمان بسیار مؤثری می‌باشد.
Ofatumumab: این دارو نشان‌داده شده که اثر مفیدی در بیمارانی داشته است ‌که به Fludarabine و Alemtuzumab مقاوم هستند و یا توده‌ی حجیم (بیش‌از 5cm) دارند.
پاسخ درمانی کلی (ORR) در  افرادی‌که به فلودارابین و آلمتوزومب مقاوم بوده‌اند. 58درصد و در آنها که توده‌ی حجیم داشتند 47 درصد می‌باشد. ولی مقایسه‌یی در‌مورد این دارو با Rituximab تا‌به‌حال صورت نگرفته، بنابراین ارزش آن در درمان B-cell Lymphoma روشن نیست.
Alemtuzumab: این دارو آنتی‌بادی منوکلونال بر ضد آنتی‌ژن CD52 می‌باشد.
این دارو به‌تنهایی در بیمارانی‌که بیماری پیشرفته (advanced) داشته و قبلاً با داروهای الکیلان و فلودارابین شکست‌خورده بودند و یا بیماری عود‌کرده بود پاسخ درمانی 33 درصد تا 53 درصد و طول مدت اثر ۸/۷ تا ۱۵/۴ نشان‌‌داده است. مضافاً به اینکه Alemtuzumab در بیـــمارانی‌که ازنـــظر ژنتیک خطر زیــــــادی دارند چون 11,17 deletions choromoseme و [del 11q و del 17P] و موتاسیون TP53 موثر است.
بنابراین مصرف Alemtuzumab در بیمارانی‌که پیش‌آگهی بدی دارند منطقی است.
دریک بررسی غیرانتخابی آینده‌نگر درمقابل کلرامبوسیل (CLB) نشان‌داده شده پاسخ درمانی کلی (ORR) و خاموشی کامل (CR) و طول عمر عاری از پیشرفت بیماری(PFS) بیشتر در 42 درصد بوده و در کاهش خطر پیشرفت بیماری و مرگ موثر بوده. لذا بهره‌گیری از‌این دارو دربیماران پرخطر با ارزش است ولی متأسفانه دربعضی از ممالک این دارو پروانه و جواز نگرفته است.
درمان توأم Combination:
پیشرفت بزرگ در درمان بیماران گرفتار به CLL از ترکیب چند دارو به‌دست‌آمده است به دلیل اینکه مکانسیم اثر داروهای آلکیلان متفاوت ازداروهای دیگر است و اثر سمی آن به داروهای دیگر اضافه نمی‌شود. این طریق معالجه درمرحله‌ی پیش بالینی (preclinical) و مرحله‌ی بالینی clinical به مرحله‌ی اجرا گذاشته شده‌است. بیشترین بررسی در‌مصرف‌Fludarabine توام Cyclophosphamide چه به‌صورت خوراکی و یا تزریق ورید صورت گرفته است.
دریک بررسی غیرمقایسه‌یی پاسخ درمانی کلی‌(ORR) با فلودارابین بهتر نبوده ولی وقتی که توام با Cyclophosphamide مصرف شود خاموشی کامل (CR) در‌50‌درصد بیماران اخذ می‌شود. در‌3‌بررسی غیرانتخابی (تصادفی و اتفاقی) نشان‌داده شد که فلودارابین توام با سیکلوفسفاماید (FC) موجب بهبودی بیشتر درCR and ORR. PFS نسبت به فلودارابین به‌تنهایی می‌شود.
تعداد (rate) عفونت‌های شدید با FC افزایش مهمی نسبت به‌رغم اینکه نوتروپنی شایع بود را نشان‌نداد.
گروه مطالعاتی آلمان در CLL اخیراً فلودارابین توام با سیکلوفسفاماید درمان دست اول در این بیماری را توصیه می‌کنند.
Chemoimmunotherapy:
بررسی فاز‌2 اضافه‌کردن rituximab با پروتکل‌هائی که زیربنای فلودارابین دارد اثر درمانی سودبخشی را در کلیه‌ی پارامترهای بیماران مبتلا به لوسمی لنفاوی مزمن چون PFS,CR و طول عمر کلی OS توصیه می‌کند.
بزرگترین امتحان در 300 بیمار مبتلا به CLL نشان‌داد که مجموعه‌ی Rituximab, Cyclophosphamide, Fludarabin موجب‌ORR در 95درصد خاموشی کامل(CR) در 72‌درصد گردید.
طول عمر 6 ساله در 77‌درصد و عمر عاری از شکست درمان در 51 درصد و زمان پیشرفت بیماری 80 ماه بود.
گروه مطالعاتی آلمان FC را در 409بیمار و FCR را در 408بیمار بررسی کرده ملاحظه‌‌کردند که پاسخ درمانی کلی در‌گروه FCR 92/8‌درصد و درگروه FC 85/4 درصد بود.
اهمیت زیاد این بررسی ثابت می‌کند که این روش باید درمان دست اول بیماران باشد. در‌یک آنالیز به روز (updated) پیگیری در 5/9 سال گواه بر‌این است که 38درصد بیماران گروه FCR عاری از پیشرفت بیماری در‌مقایسه 27/4 درصد در‌گروه FC بوده‌اند.
به‌دلیل اینکه اکثر بیماران مبتلا به CLL پیر هستند و ممکن‌است عوارض دیگری هم داشته باشند بهتر است مقدار دارو در آنها تعدیل شود تا هم اثر درمانی کافی داشته و عارضه‌ی کمتری را ایجاد نماید تجربه‌ی اینجانب در دو بیماریست که به‌علت آپلازی کامل مغز استخوان دراثر مصرف دوز بالای این داروها معرفی شدندو متأسفانه هر‌دو فوت نمودند.
رژیم‌های درمانی متفاوتی درباره‌ی اخذ بهبودی بیشتر باFCR امتحان شده است. افزودن Alemtuzumab به FCR در‌یک بررسی فاز‌2 درمورد 60 بیمار با خطر بالا کمتر از 70سال سن با Selumbeta-2 microglobulin 4‌میلی‌گرم در لیتر یا بیشتر دلالت برخاموشی کامل (CR)، در 70درصد بهبودی نسبی (PR)، در 18‌درصد و بهبودی نسبی ندولر در 3‌درصد کرد.
زمان متوسط عاری‌از پیشرفت بیماری 38‌ماه بود.
در بررسی دیگری 72‌بیماری که درمان نگرفته بودند و سنشان مساوی و یا کمتراز70 سال بود Mitoxantrone به مقدار۶میلی‌گرم به‌ازای متر مربع سطح بدن در روز 1 هر دوره ‌CFR تجویز شد. پاسخ درمانی کلی، باقی‌مانده بیماری MRD منفی، بهبودی کامل MRD مثبت و بهبودی کامل (CR) و بهبودی نسبی به‌ترتیب عبارت بود ‌از 93درصد، 46‌درصد، 36‌درصد و11‌درصد ونوتروپنی شدید در 13درصد بیماران ایجاد شد.
این نتایج دلیل موجهی نیست که ایــن پــروتکل خارج از clinical trial دربیماران تجویز گردد.
انتخاب درمان صحیح:
با‌توجه به وجود داروهای جدید، انتخاب روش درمانی صحیح یک‌نوع تکلیف و وظیفه می‌باشد که نیاز به تجربه، بررسی بالینی بیمار و روش تشخیصی درست دارد.
توجه به نکات زیر دراین‌زمینه ضروری است:
1ـ مرحله‌ی بالینی (Clinical stage) بیماری
2ـ شایستگی بیمار(Fitness)
3ـ خصوصیت ژنتیک و خطر لوسمی
4ـ وضعیت درمانی، درمان دست اول یا درمان دست‌دوم، پاسخ درمانی قبلی و آخرین درمان با رعایت مطالب فوق، مطالب زیر توصیه می‌شود:
درافراد با بیماری پیشرفته (Binet C, Rai III, IV) فعال با علائم بیمار نیاز به درمان دارد. عوارض و بیماریهای دیگر باید بررسی شود. فردی‌که وضعیت فیزیکی خوب،کلیرانس کراتی‌نین طبیعی، سن مناسب دارد پروتکل FR و یا FCR را باید تجویز نمود.
بیمارانی که سن خیلی بالا، وضعیت فیزیکی نه‌چندان خوب دارند بهتر‌است chlorambucil توأم با anti - CD20 antibody و یا دوز پایین و تعدیل شده پروتکل‌هایی که Fludarabine دارد را به‌کار برد. هدف در اینجا کنترل علائم بیماری است.
بیمارانی‌که دارای علائم بیماری همراه با (del(17p یا موتاسیون Tp53 هستند بهتر است با پروتکل CFR یا Bendamustin توام با ریتاکسی‌مب و یا پروتکل شامل alemtuzumab به‌عنوان خط‌اول، درمان شوند. عموماً 50 درصد این بیماران به این پروتکل‌های درمانی پاسخ می‌دهند ولی طول عمر آنها کمتراز 2سال است.
نتایجی که اخیراً با تک داروی Ibrutinib دربیماران مقاوم به درمان و یا عود بیماری با (del(17p گرفته‌اند عبارت بود از پاسخ درمانی کلی(ORR) 68درصد با عمر عاری‌از پیشرفت بیماری‌PFS در 26‌ماه 57درصد و طول عمر کلی‌70 درصد. گرچه این نتایج تشویق‌کننده است ولی هیچکدام عمر طولانی نداشته‌اند بنابراین پیوند الوژن هنوز شایسته‌ترین طریق درمان است که آن را باید با بیمار درمیان گذاشت اگر وضع بالینی خوب باشد.
Ibrutinib دارویی فعال، خوراکی و بازدارنده تایروزین‌کیناز BTK است و ممکن‌است سبب آپوپتوز سلول B-cell درلنفوما و CLL شود.
Ibrutinib فعالیت قابل‌توجهی دربیماران مقاوم به درمان و یا عود بیماریهای سرطانی ازجملهCLL را نشان داده است.
اطلاعاتی که از Phase1b در مراکز متعدد (multicenters) از تک داروی Ibrutinib در 85 بیمار مقاوم به دارو و یا عود CLL و لنفوم small Lymphocytic به‌دست آمده در افراد با خطر زیاد منتشر‌شـده (N Engl J Med 2013,369(1)32-42) بیــماران Ibrutinib روزانـه (15نفر به‌مقدار420mg‌و‌34‌‌نفر به‌مقدار 840mg) گرفتند. عارضه‌ی‌ این دارو خفیف بوده و شامل اسهال زودگذر، خستگی و عفونت مجرای‌ تنفسی فوقانی، پاسخ درمانی کلی 71‌درصد و اکثراً بهبودی نسبی 68‌درصد بود.
جالب‌توجه و مهم این بود که اکثر بیماران باخطر زیاد ژنتیک (del(17p و بیماری بسیار پیشرفته داشتند درعرض‌26‌ماه احتمال و حدس PFS در 75‌درصد و طول‌عمر کلی‌83 درصد می‌باشد.
نتایج این بررسی نشان می‌دهد که Ibrutinib به‌زودی ممکن‌است انتخاب صحیح درمانی دربیماران پرخطر قرار گیرد.
خلاصه:
درمان لوسمی لنفاوی مزمنCLL درحال تغییر و تحول است. چندین داروی جدید وارد درمان CLL شده که شامل fludarabine bedamustin و‌ آنتی‌بادی‌های منوکلونال چون alemtuzumab rituximab و ofalumumab بوده و تعداد داروهای بیشتری هم درحال‌رشد و گسترش و پیشرفت در این بیماری می‌باشند. مضافاً اینکه ناهمگن بودن ‌(heterogeneity) شدید بالینی این بیماری و قدرت پیشرفت ما در پیش‌بینی آینده (prognosis) لوسمی‌ها ازطریق تجربه‌ی بالینی، بیولوژی و پارامترهای ژنتیک موجب شده نحوه‌ی‌درمان ما درمورد بیماران دچار رشد خفیف و یا متوسط و یا رشد شدید و تهاجمی با خطر زیاد متفاوت باشد بنابراین چالش‌ زیادی می‌خواهد تا استراتژی درمانی و انتخاب درمان صحیح درمورد هربیماری اخذ گردد. این مقاله درمان CLL را در سال 2013 خلاصه می‌کند.

Ref: Michael Hallek. University of Cologne. Germany Blood 28 Nov 2013. Vol.122, No.23