درمانهای عملی در عود بیماری میلوم‌مولتیپل(۲) (بخش پایانی)

انتخاب درمان ایده‌آل به نوع بیماری و دارو بستگی دارد. اطمینان شایسته به این عوامل، مربوط به ۵سئوال زیر است(جدول۲).

1- آیا لازم است این بیمار را اکنون درمان کنیم؟

برخلاف بیماری‌های بدخیم دیگر، تغییر در بعضی‌از نشان‌های آزمایشگاهی مستلزم شروع درمان نمی‌باشد.

ناهمگونی (heterogenous) بیماری؛ گاه ممکن‌است به‌طور باورنکردنی آنچنان کُند و بطئی باشد که ماه‌ها و یا سال‌ها نیاز به درمان نداشته باشد، و گاه ممکن‌است پیشرفت بیماری سریع و درعـرض چنـد‌روز و یا چند ‌هفـته بـاشد. پیشرفـت ُکند را ما در (monoclonal gammapathy of undetermined  significance (MGUS و میلوم خاموش (Smoldering asymptpmalic) می‌بینیم.

شروع درمان به طور معمول زمانی صورت می‌گیرد که گرفتاری ارگان‌ها چون در کار باشد و یا مساوی یا بیش ‌از ۶۰ درصـد پلاسما‌سـل در مـغــز‌استـخــوان و یـا  مخرب ارگان به‌وجود آید.

بر‌طبـــق نــظر جـمــعی MyelmaWorkshop Consensus panel توصیه می‌کند که حداقل دو برابر شدن M.Compnent در دونوبت به فاصله ۵ماه و یا افزایــش مطلق M-protein by ≥1g/dL و یـــا involved free light chain≥20mg/dL و یا urine M protein ≥ 500mg/24hours در دو نوبت به فاصله ۲‌ماه دلالت بر عود و پیشرفت بیماری می‌کند و لو اینکه CRAB درکار نباشد ولی اگر عود بیماری ُکند باشد و تخریب ارگان (end organ damage) در کار نباشد، بیمار فقط ماهی یکبار بررسی (monitor) شود چون این حالت اغلب ماه‌ها در بیمار بدون نشانه‌ باقی‌می‌ماند. (جدول۳).

شناختن پیشرفت کُند از پیشرفت‌های تهاجمی بسیار مهم و حیاتی است. در موارد کند بهتر است طریقه Sequential یعنی مصرف یک یا دو دارو به‌کار رود که معمولاً شامل بازدارنده proteasome و یا تعدیل‌کننده ایمنی IMiD به اضافه استرویید است. به‌منظور طولانی کردن پاسخ درمان که بیشتر موارد در بیماران با خطر Standard مصرف می‌شود. در جهت مخالف، افراد مبتلا به عود تهاجمی با رشد سریع M.spike ، تخریب وسیع end organ، سیتوپنی و یا حتی Plasma cell Leukemia پروتکل‌های درمانی aggressesive را می‌طلبـنـد مـثل پروتکل‌های تلفیقی داروهـا چـون:

- cydclophoasphamide, bortezomib, dexamethasone (Cy Bor D)

- bortezomib, Lemalidomide, dexamethasone (VRD)

- carfilzomib, lenalidomide dexamethasone (KRD)

- pomalidomide, bortezomib, dexamethasone(PYD)

- carfilzomib, pomalidomide, dexamethasone (KPD)

و یا پروتکل‌های ترکیبی قدیمی مثل (dexamethasone, thalidomide, cisplatin adriomaycin ,cyclophosphamide, etoposide (DT.DACE و یا dexamethasone  cisplatin, cyclophosphamide eloposide(DCEP)P دلیل ادغام داروها (combinatian) به ۴ علت است.

۱ـ میلوم یک بیمار هتروژن با کلونهای متعدد است و و ادغام داروها ممکن‌است در کلونهای مختلف اثر نماید.

۲ـ ا‌دغام کردن داروها سبب می‌شود که مقاومت دارویی کمتر شود.

۳ـ ادغام کردن داروها با مکانیسم‌های مختلف بـــدون Overlap سمیت دارویی موجب بیشترین اثرگذاری می‌گردد.

۴ـ در نهایت، دیده شده بیماری که به چند دارو به تنهایی مقاوم بوده به ترکیب داروها ممکن‌است جواب دهد. به طور مثال بیماری که در واقع به هریک از داروهای Bortezomib و Lenalidomide مقاوم بوده به تلفیق این داروها اغلب در ۳۰‌درصد موارد پاسخ داده است. هر‌چند که توجه به افزایش سمی‌تر بودن روش چنددارویی و هزینه‌ی درمان باید مد‌نظر قرار‌گیرد و آنها را برای روز مبادا، زمانی‌که بیماری تهاجمی می‌شود، محفوظ نگهداشت.

این تئوری را شکل۱ بهتر بیان‌می‌کند.

۲ـ آیا بیمار را می‌توان با داروهای قبلی درمان کرد؟

به دلیل اینکه بیماران با درمان، عمر طولانی و حتی۱۰ساله می‌کنند، داروهایی که عمر طولانی به‌بار می‌آورد را باید به‌کار برد. گرچه انتخاب‌های گوناگونی در درمان بیماران وجود دارد ولی در نهایت بیماری همه‌ی افراد عود کرده به داروها مقاوم خواهند شد، پس بهتر و مهم است داروهایی که مناسب و در دسترس می‌باشند را انتخاب کنیم که ممکن‌است همان داروهایی که ابتدا مصرف‌شده و پاسخ درمانی خوبی داشته دوباره به‌کار برده شود. ولی عوامل دقیق و مفیدی وجود داردکه باید به آنها توجه کرد:

۱ـ اگر اثر داروهای اولیه عمیق‌ و طولانی‌ باشد، تجویز مجدد آنها جایز است.

۲ـ مهمتر از همه این است که داروهای اولیه چه‌مدت موثر بوده، پاسخ درمانی هر‌بار که شروع می‌شود مدت کوتاه‌تری خواهد داشت، بنابراین عود بیماری نباید ز‌ودتراز 6 ماه باشد.

۳ـ باید به تحمل بیمار نسبت به داروها و اثر سمی آن توجه کرد به‌خصوص به نوروپاتی‌، سایتوپنی، ضعف و ناتوانی و ترومبوز.

گرچه داروهای نوین‌ بهتر تحمل می‌شوند ولی کاهش مقدار دارو و نحوه‌ی تجویز ممکن‌است کمک نماید به طور مثال کاهش مقدار Thalidomide. افزایش فاصله زمان تجویز دارو برایBortezomib هر ۴ روز را به هفته‌ای یک‌بار تغییر داده و یا آنرا به‌جای مصرف داخل ورید به‌طور زیرجلدی تجویز نمائیم. به‌عکس توجه در مراحل آخر بیماری به دارویی که درگذشته بیمار به آن مقاوم بوده ولی حالا که تحولی (evolution) در کلون‌های مختلفی در بیماری که در میلوم شایع است اتفاق افتاده ممکن‌است به آن داروها پاسخ مثبتی بدهد. این تجربه در‌مورد مقاوم بودن بیمار به تک‌تک داروها Bortezomid,Lenalidomide به‌دست آمده است.

۳ـ آیا من به ۵ فاکتور ذکر شده “big 5” عمل کرده‌ام؟

۵ داروی نوین، مرکز توجه اثر درمانی میلوم قرار‌دارند و آن تلفیق نمودن دو طبقه(class) ماژور از داروها (IMiD) شامل تالیدوماید، لنالیدوماید، پومالیدوماید با بازدارنده‌ها Proteasome شامل Bortezomib،Calfilzomib می‌باشد.

گرچه Pomalidomide و Calfilzomib از ژنراسیون‌های جدیدی می‌باشند، سه داروی ذکرشده استخوان‌بندی درمان میلوم هستند.

Thalidomide که ‌۵۰ سال پیش داروی وحشتناک (Tragic) شناخته شده بود، حال اثر درمانی آن به تنهایی در ۲۵‌درصد میلوما محرز شده است. حتی در بیمارانی که درگذشته معالجه شده بودند و به‌طور اثرگذار همراه با Bortezomib, Cyclophosphamide و به تازگی با Carfilzomib مصرف می‌گردد. گرچه در آمریکا کمتــــر مصرف می‌گردد ولی Thalidomide در تمام جهان بکار گرفته می‌شود.

Bortezomib:

مصرف این دارو در میلوما بسیار رایج بوده، به تنهایی در بیمارانی که درمانهای سنگین (heavy treated) داشته‌اند در ۲۷درصد اثربخش بوده‌است.

این دارو به‌طور موفقیت‌آمیز اغلب همراه با داروهای دیگر چونCyclophosphamid, Theliodomid, Lenalidomide, Melphalan مـصرف می‌شود. مقدار مصرفی آن و ۲ بار در هفته است. ولی امروزه آنرا هفته‌ای یک‌بار و یا تجویز زیرجلدی هم می‌دهند. این دارو در هردرجه از نارسایی کلیه قابل استفاده است. عارضه آن نوروپاتی، ترومبوسیتوپنی و بثورات جلدی است.

Lenalidomide:

لنالیدوماید همراه با دگزامتازون در ۲بررسی فاز ۳ نشان داد که در حدود ۶۰‌درصد موارد عود میلوم و طولانی‌کردن عمر بیماری اثربخش بوده است.

یکی از محسنات این دارو مصرف خوراکی آن به‌مقدار ۲۵mg روزانه به‌مدت 3‌هفته، هر4هفته یک‌بار است. ولی می‌توان آنرا به ۱۵- ۵ میلی‌گرم نیز کاهش داد. به‌طورموفقیت‌آمیز می‌توان آنرا با سایر داروها به‌کار برد. عوارض آن عبارت است از myelosuppression، ضعف و ناتوانی، اسهال مزمن، کرامپ‌های عضلانی و شاید ایجاد سرطان ثانویه.

Calfilzomib:

بازدارنــده غیر‌قابل برگشت Proteasome است که در سال 2012 توسط (FDA) تأیید شد، در افرادی که در برابر سایر داروها مقاوم هستند اثربخش می‌باشد.

از راه ورید دو بار در هفته برای سه هفته، هرچهار هفته یکبار مصرف می‌شود. مقدار دارو در سیکل اول به‌منظور کاهش عارضه‌ی لیزتومور (tumor lysis) کمتر تجویز می‌شود.
به‌طور موفقیت‌آمیز ترکیب آن باLenalidomide در بیش از ۶۰ درصد بیماران با اثر طولانی کردن عمر همراه بوده است.

Pomalidomide:

داروی کشف شده جدید از (IMiD) که توسط (F.D.A) برای عود بیماری میلوم تهیه گردیده، ثابت شده در بیمارانی که درمان‌های سنگین انجام داده و به آنها مقاوم شده‌اند، اثر مفیدی داشته است.

پومالیدوماید از راه دهان به‌خوبی تحمل می‌شود. مقدار آن به طور معمول ۴mg روزانه، ۲۱‌روز و هر چهار هفته یک‌بار است. مقدار آنرا به ۲mg در روز زمانی‌که همراه با سایر درمانها تجویز می‌شود و یا به منظور کاهش اثر میلوسوپرسیو می‌شود تقلیل داد. این دارو را در بیمارانی‌که دچار نارسایی خفیف و یا متوسط کلیه هستند می‌توان استفاده کرد ولی در بیمارانی که کراتینین خون آنها مساوی و یا بیش‌از ۳mg است تابه‌حال تجویز نشده است.

۴ـ آیا من سایر داروها را می‌توانم اضافه نمایم؟

گرچه ۵ داروی گزارش‌شده استخوان‌بندی درمان میلوم است، داروهای متعدد دیگری هم ممکن‌است در راه بهبودی بخشیدن به بیمار کمک نماید که عبارتند‌از:

Corticosteroids:

اغلب همراه با سایـــــر داروهــا به‌صـورت Dexamethasone به‌طور معمول ۲۰ تا۴۰ میلی‌گرم هفته‌ای یک‌بار و یا Prednisolone

(۲۵ تا ۱۰۰میلی‌گرم) یک‌روز درمیان تجویز می‌شود.

دوز بالای دگزامتازون به‌علت سمی‌بودن زیاد امروزه به‌صورت روتین به‌کار نمی‌رود، مگراینکه به‌مدت کوتاه در عود تهاجمی بیماری کمک نماید.

مواد Alkylating:

سیکلوفسفاماید یکی‌از این داروها است که در میلوم بیشتر از Melphalan به‌علت اینکه خاصیت سمی کمی در بـــن‌یاخته‌ها (Stem‌ Cell) دارد مورد استفاده قرار‌می‌گیرد و به طور تقریبی همراه با کلیه‌ی داروها از آن استفاده می‌شود. به‌خصوص در پروتکل (CyBorD). وقتی از راه خوراکی تجویز می‌شود مقدار آن ۳۰۰mg به‌ازای هر مترمربع سطح بدن هفته‌ای یک‌بار است ولی این مقدار در افراد مسن باید کمتر باشد.

۵ـ آیا می‌توانم طبق شرایط خاص یک بیمار خطر درمان‌های دیگر را بپذیرم؟

روش‌های دیگر درمان پیوند آلوژن و یا اتولوگ مغز‌استخوان است. پیوند آلوژن مورتالیته ۱۵تا ۳۰درصد دارد و عارضه (GVHD) استفاده از آن را محدود‌کرده است.

خلاصه:

در ده سال اخیر پیشرفت فوق‌العاده‌ای در درمان میلوم شده است که باعث بهبودی کلی در عمر بیمارانی که بیماری خطرناک دارند و یا آنها که برای پیوند مغز‌استخوان صلاحیت ندارند گردیده است. با این وجود ما قادر نیستیم بیماری را ریشه‌کن کنیم.

با انتخاب‌های زیادی که در دسترس است طریقه ساده و آرمانی در این بیماری ناشناخته است. بنابراین انتخاب درمانی در عود بیماری بسته به عوامل مختلف چون جواب تحمل بیمار، درمان‌های اولیه، درجه خطر، در دسترس بودن داروهای نوین، تهاجمی‌بودن، عود بیماری‌، فونکسیون کلیه و هزینه درمان دارد.

Ref: Joseph R, Mikael.Mayo Clinic in Arizona ,Scottsdale. Hematology.56 th ASH,Annual Meeting.San francisco,California Dec 6-9 .2014