چگونه عود بیماری میلوم مولتیپل را درمان کنیم؟(۴) (بخش پایانی)

در ماه اوت2002 مردی با توده‌ای در سر(Skull) با بیوپسی دال بر Plasmacytcomaدیده شد. درموقع تشخیص IgA-kMM با M.PROTEIN

۱۱/۵ گرم در لیتر سرم، ۶درصد پلاسماسل در مغز استخوان بود. تعداد متعدد ضایعات لی‌تیک استخوان ۶دوره  پروتکل VBMCP/VBAD را گرفته وارد  خاموشی کامل گردید  و برای اولین بار پیوند اتولوگ با Mal-200 پیوند شد.

درمان نگهدارنده با a-2b اینترفرون و prednisone بود.

او در خاموشی کامل(CR) تا اکتبر ۲۰۰۶ در عود بدون علامت Asymptomatic زندگی می‌کرد. M-protein سرم به آهستگی افزایش می‌یافت تا فوریه ۲۰۰۸ که عیار آن به ۲۸/۲ گرم در لیتر رسید. در آن زمان با چهار دوره bortezomib+ Dexamethasone به بهبودی نسبی رسید و پیوند ASCT دوم با MEL-200 موجب خاموشی کامل گردید.

در فوریه ۲۰۱۲ دومین عود بدون علامت ایجاد شد. M-protein سرم به تدریج بالا رفته به ۲۷/۳ گرم در لیتر رسید.

در دسامبر ۲۰۱۲ سومین بار با تالیدوماید+  دگزامتازون توأم با elotuzumab در فاز۲ clinical  trial درمان شد. در جولای ۲۰۱۳ بیمار به خاموشی کامل برای بار سوم دست یافته و در این بهبودی به سر می‌برد. گرچه IgA-kmprotein اصلی در سال 2014 توسط Immunofixation (در ماه جولای۲۰۱۴) مثبت است ولی هیچ نشانه‌ای از پیشرفت بیماری تا سپتامبر ۲۰۱۴ وجود ندارد.

نظریه (Comment):

این بیمار ضایعه‌ی نسج نرم جمجمه داشت. درگیری نسج خارج از استخوان معمولاً پیش آگهی بدی با  شیمی درمانی‌های معمولی دارد. گروه Pethema نشان داده است که پیشرفت بیماری در حین درمان inductiom به طور قابل توجهی در افرادی  که دچار ضایعه‌ی خارج از استخوان Extramedulary هستند، بیشتر است. در حالی که اختلاف مهمی در PFS (بقای بدون پیشرفت بیماری) وجود ندارد. طول عمر کلی(OS) بیماران با پلاسماسیتوم خارج از مغز استخوان کوتاهتر است. برخلاف این نظریه، در ۲ بررسی نشان داده شده آنهائی که زیر بار پیوند مغز استخوان می‌روند صرفنظر از داشتن بیماری خارج از مغز استخوان، عاقبت بد آنها توسط  دوز بالای دارو درمان و جبران می‌شود.
در حقیقت در بیمار ما plasmacytoma خارج از مغز استخوان با مصرف VBMCP/VBAD از بین رفت. بعد از آن پیوند ASCT انجام شد، پلاسماستیوم هرگز در طول این درمان بازنگشت ولی بعد از ۲۴ ماه خاموشی کامل، بیمار مبتلا به عود بیماری با نشانه‌ها گردید.

در تجربه‌ی ما ۵۰درصد از بیماران بعد از پیوند مغز استخوان دچار عود بیماری، بدون نشانه‌ی asymptomatic می‌شوند و نیاز آنها به درمان مجدد حدود ۶ماه طول می‌‌کشد. قابل توجه است که در مورد این بیمار افزایش serum M spike با نشانه‌های بیماری تا ۱۸ماه همراه نبود.  در حقیقت یک چهارم از بیماران با نداشتن نشانه‌های بعد از پیوند را می‌توان بدون درمان تا بیش از ۲ سال زنده نگهداشت.

ما دریافته‌ایم که عود بیماری بعد از خاموشی  کامل مخصوصاً برای آنها که در مرحله‌ی (stage) او ۲ هستند و زنجیر سبک در موقع تشخیص در ادرار ندارند، از زندگی خوب تا زمانی که نشانه‌های بیماری در کار نباشد و پیشرفت مهمی در پروسه‌ی paraproteinemic نداشته باشند، لذت خواهند برد.

درمان انتخابی رهائی از خطر (Rescue) در افرادی که بعد از پیوند دیر عود می‌کند، دوز بالای دارو برای بار دوم است. ما نشان  داده‌ایم که خصوصیت همراه با عمر طولانی در عود بیماری بستگی به زمان عود، نوع عود (با نشانه یا بدون نشانه) و پیوند اتولوگ یا آلوژن دارد. این بیمار تمام خصوصیات ذکر شده را داشت و خاموشی کامل را بعد از پیوند بار دوم به دست‌آورد. نفع بزرگ از درمان رهائی از خطر با پیوند اتولوگ (ASCT) این است که عود بیماری بعد از ۳سال از  پیوند اول رخ دهد.

قابل توجه است که در  بیمار ما، زمان خاموشی کامل بار دوم  بیش از ۳سال بود و تقریباً مساوی خاموشی کامل بار اول بود. بیمار بعداً دچار عود بدون نشانه‌های دیگر بیماری شد که با داروهای کاملا نوین متشکل از تالیدوماید+ دگزامتازون با آنتی‌بادی مونوکلونال elotuzumab درمان شده و وارد خاموشی کامل برای یک سال گشته سپس عود asymptomatic پیش آمد.

گرچه elotuzumab به تنهائی فعالیت درمانی ندارد ولی توأم با LenDex اثر امیدبخش  و سینرژیک داشته است. این مورد نشان می‌دهد که چگونه می‌توان عمر طولانی را در فردی که از نظر بیولوژیک و chemosensitive سیر کندی دارد، به‌دست آورد.

احتمالاً  این بیمار را  در آینده باید  با(۱) Lenalidomide+ Dexamethasone (۲) Carfilzomib با یا بدون دگزامتازون و (۳) Pamalidomide/ Dexamethasone درمان کرد.

با توجه به  پاسخ درمانی به دومین بار پیوند ASCT، آن را برای بار سوم نیز می‌توان تجویز نمود.

گرچه بیمار در سن ۵۶سالگی است ولی ما برای او که عود دیررس بدون تهاجم و chemosensitive دارد، پیوند آلوژن (Allo-RIC) را توصیه نمی‌نمائیم.

نتیجهConclusion:

درمان را در بیماری که بدون نشانه از نظر سرولوژیک دچار عود بیماری است، بخصوص اگر در مرحله‌ی۱یا۲ در موقع تشخیص باشد و یا بعد از خاموشی کامل باشد، می‌توان به تعویق انداخت. در حالی که در افرادی که دچار بیماری اگرسیو در موقع تشخیص هستند و در آنها که پاراپروتئینها به سرعت و شدت بالا می‌رود و با یک یا چند خصوصیت زیر به فاصله‌ی زمانی۲ماه‌از هم؛ ۲برابر  شدن M.protein سرم افزایش  آن به ۱۰گرم یا بیشتر در لیتر و ۵۰۰میلی‌گرم در ادرار  ۲۴ساعته همراه است، درمان باید سریعاً شروع گردد.

بیماری که به بهبودی نسبی با درمان اولیه رسیده و به عود بیماری  بعد از یک سال می‌رسد و یا بعد  از ۶ماه درمان Rescue بیماری عود می‌کند، ممکن است از تجدید  همان داروهای اولیه سود ببرد. ما ترجیح می‌دهیم تا این افراد را به طریق پله‌به پله (sequential) به جای مجتمع چند دارو با موفقیت درمان نمائیم و  داروهائی  که با هم اثر  سینرژیک و یا additive دارند را  انتخاب  می‌نمائیم. در این زمینه دگزامتازون باLenalidomide اثر  سینرژیک و با bortezomib اثر additive دارد.

اگر توأم کردن LenDex با bortezomib یا بازدارنده‌ی پروتیزوم جدید  carfilzomib یا Ixazomib و یا آنتی‌بادی مونوکلونالeloiuzumabیا anti-CD38 اثر مناسب‌تری داشته باشد، این سه دارو  باید شدیداً در عود بیماری موردنظر قرار گرفته و به پیوند SCT اقدام کرد. این نوع بیماران بهتر است یک درمان کوتاه مدت induction با Lenalidomide+ Dexaرا قبل از پیوند بگیرند.

اگر بیمار به بازدارنده‌ی proteasom و ImiDex جواب نـدهد، شیمـی درمانی و debulking با پروتوکل (PACE (cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamid, etoposide می‌تواند مفید باشد. برای بیماری که عود کُند (indolent) دارد و رهائی از خطر (rescue) به‌علت سمیت داروئی نامناسب است (مثلاً باعث نوروپاتی محیطی شود) و یا آنهائی که داروی مناسب در آینده برای آنها وجود دارد، ما یک دوره‌ی محدود درمانی را انتخاب می‌کنیم. به‌عکس در بیمارانی که عود تهاجمی (aggressive) دارند و یا در افرادی که کلیه‌ی داروهای ضدمیلوم با شکست روبرو شده، ما ترجیح  می‌دهیم تحت همان درمان باقی بمانند تا زمانی که بیماری پیشرفت نماید. مشروط  بر این که ادامه‌ی درمان بی‌خطر و امن باشد.
یک درمان رهائی از خطر (rescue)، تجدید پیوند مغز استخوان است اگر بیش از ۲سال بعد از پیوند اول، بیماری عود نماید. گرچه مفید بودن پیوند مجدد در کسانی که بیش از ۳سال دچار عود شده‌اند سودمندتر است. برنامه‌ی درمانی ما در خصوص پیوند آلوژن (Allo-RIC) زمانی است که عود بیماری در کمتر از ۲سال به وقوع  پیوندد. بخصوص در افرادی که بیماری اگرسیو در کار است و یا از نظر Cytogenetic پیش‌آگهی بدی داشته باشند.

Ref: Joan Blade, et al. How  I Treat relapsred myeloma and Amyloidosis Myeloma unit, Department of  Hematology. Barcelona . spain Blood. 5March 2015. Volume 125 NO 10