راهنمایی در درمان آمیلوئیدوز

چکیده و خلاصه‌ی ۱۱۴مقاله در درمان آمیلوئیدوز:

درمان ‌AL-amyloidosis برپایه‌ی داروهای ضدمیلوم‌مولتیپل است که موجب کاهش دیسکرازی پلاسما‌سل‌ها، توأم با درمان‌های کمکی عوارض مربوط به آمیلوئید می‌گردد. تمامی بیمارانی‌که دارای نشانه‌ی گرفتاری احشائی، ضایعه‌ی قابل‌توجه نسج نرم، کواگولوپاتی و نورپاتی می‌باشند، باید درمان گردند.

بیمارانی که به‌علت این مرض دچار سندرم Carpal Tunnel هستند نیاز به درمان ندارند ولی باید تحت‌نظر پیگیری شوند زیرا درمعرض گسترش آمیلوئیدوزیس می‌باشند.

آمیلوئیدوز ممکن‌است موضعی (Localized) و در ناحیه‌ی قسمت فوقانی دستگاه تنفس، Urogenital، دستگاه‌گوارش، پوست و چشم تظاهر نماید. سیر و پیشرفت این‌گونه عوارض کند و خوش‌خیم است ولی می‌تواند شدیداً عضو را تخریب نماید. درمان این افراد مداخله‌ی جراحی بوده و در برخی اوقات می‌توان از رادیوتراپی استفاده نمود.

در معالجه‌ی بیماران مبتلا به آمیلوئیدوز، عارضه‌ی مربوط‌به‌درمان Treatment related toxicity بیشتر‌از میلوم‌مولتیپل به‌‌وجود ‌می‌آید. لذا باید در مورد ضرر و زیان و فایده‌ی آن به‌طور فردی (Individually) تصمیم‌گیری شود. مقدار دارو کمتر و بیشتر در موارد دردشدید، برای تسکین باشد.

وضعیت بیمار و بررسی آزمایشگاهی بعد‌از هر‌دوره‌ی درمان توصیه‌شده بود ولی اکنون بهتر است بعد‌از هر ۳دوره‌ی درمانی تحقیق صورت گیرد.

کمک اصولی درمان در آمیلوئیدوز دسترسی به پاسخ هماتولوژیک کامل و طول‌مدت درمان و کاهش سمیّت دارویی می‌باشد. چون شیوع بیماری کم است، بررسی و بررسی راندومیزه کنترل‌شده نیز در‌این‌مورد کم می‌باشد.

شیمی‌درمانی شبیه به میلوم از ۲۵سال پیش‌نزد بیماران آمیلوئیدی مرسوم بوده است.

نتایج داروهای نوین مانند Bortezomib،Lenalidomide در بیماران تازه تشخیص‌داده شده  و یا بیمارانی‌که‌ دچار عود بیماری گشته‌اند، امیدوارکننده بوده است.

فواید بالینی شیمی‌درمانی معمولاً تا چندماه بعد مشخص می‌شود. پاسخ درمانی بسیار کند می‌باشد و گاهی بیمار در مدت‌زمان کوتاهی فوت‌می‌کند.

پَسروی (Regression) اغلب به‌رغم باقی‌ماندن رسوب آمیلوئید و بهبودی عمل اورگان مبتلا دیده، انجام می‌شود. پاسخ درمانی کلونال نزدیک به خاموشی کامل زمانی به‌دست‌می‌آید که پاسخ Free Light chain بیشتر از ۹۰درصد باشد.

در درمان این بیماران مهم است که گروه با خطر زیاد شناخته شود زیرا این گروه شیمی‌درمانی را تحمل نمی‌کنند و نتیجه‌ای را از درمان نمی‌گیرند. گروه بیماران باخطر زیاد

عبارتند‌از:

عارضه‌شدیدقلبی(Mayo stage III):

افراد با رتانسیون شدید آب و نمک به‌رغم دریافت دیورتیک‌های قوی، افراد گرفتار به نوروپاتی مربوط به آمیلوئیدوز که اختلال در فعالیت معمولی روزانه‌ی خود دارند به‌استثنایImpotence،گرفتاری کبدی با بیش‌از ۲برابر حداکثر بیلی‌روبیــن طبیـعی،کسانی‌که NT-PROBNP)N-Terminal-brain natriuretic peptide) بیش‌از‌1000mol/L و فشارخون سیستولیک کمتر‌از‌100mmHg داشته باشند، جزو گروه پرخطر درجه III به‌حساب‌می‌آیند و معمولاً  کمتر‌از ۳ماه زنده می‌مانند.

پیشنهادات:

•درمان آمیلوئیدوز اگر ممکن باشد باید در شرایط Clinical Trials و در مراکزی که تجربه‌ی زیادی در درمان این بیماران دارند صورت‌گیرد.

•معالجه‌ی بیماران گرفتار به آمیلوئیدوز برپایه‌ی داروهای ضدمیلوم‌مولتیپل تصمیم‌گیری می‌شود و باید به‌صورت فردی (Individual) با‌توجه به سن، بیماری‌های جانبی (Comorbidities) و وسعت درگیری عضو و یا اعضاء و نظر بیمار صورت گیرد.

•افرادی‌که مواجه با ۲یا تعداد بیشتری از عوامل خطرساز هستند معمولاً از شیمی‌درمانی نتیجه نمی‌گیرند و باید درمان تسکینی (Palliative) دریافت دارند.

•آمیلوئیدوز موضعی که نادر است و مزاحمت ایجاد می‌کند، باید با جراحی‌(Resection) و یا رادیوتراپی لوکال درمان شود.

•تالیدومید باید با احتیاط در افرادی که عارضه‌ی درجه III قلبی دارند و یا نوروپاتی درجه III و‌IVدارند به‌کار‌گرفته شود.

•در بیمارانی‌که مبتلا به نوروپاتی درجه۳‌یا‌۴هستند، نباید ThalidomideوBortezomib را به‌کار‌برد.

•هیچ نشانه‌ای در‌مورد درمان نگهدارنده در‌این بیماران وجود ندارد به‌ غیر‌از Clinical Trial.

• بررسی (Monitoring) بیماران بعد‌از هر کورس درمانی توصیه می‌شود تا اگر معلوم‌شود پروتکل موجود دیگر اثر نمی‌کند، آن‌را با برنامه‌ی دیگری عوض‌نمود. برای این‌کار معمولاً به ۳ماه زمان نیاز است.

•درمان استانداری برای عود بیماری وجود ندارد. در‌این‌مورد باید به‌طور فردی پروتکلی انتخاب‌کرد که در‌آن داروهای مصرف شده‌ی قبلی وجود نداشته باشد.

• لنالیدوماید با دوز پائین توأم با Pomalidomide را می‌توان برای عود بیماری به‌کار برد.

• دوز بالای‌Melphalan و پیوند اتولوگ در بیماران تا سن ۶۵‌تا‌۷۰سال مناسب است به‌شرطی که eGFR) Glomerular Filtration Rate) بیش‌از‌50ml/min و تعداد پلاسماسل‌های مغز‌استخوان درموقع پیوند پائین باشد.

•دوز بالای ملفالان به‌عنوان درمان دست اول در بیمارانی که آمیلوئیدوز قلبی دارند و NT-ProBNP بیش از 590pmol/l و یا Troponin بیش از T>0.06ng/ml و یا نوروپاتی شدید، خونروی دستگاه گوارش، نارسایی پیشرفته کلیه،سن بالاتر از ۷۰‌سال و پلورزی دارند را نباید انتخاب کرد.

• در بیمارانی که قرار است HDM-ASCT شوند، قبلاً  داروهایی که بُن‌یاخته(Stem cell) را معیوب کرده است نباید مصرف شده باشد.

• در بیماران جوانی‌که گرفتاری محدود اورگان‌ها داشته و دهنده‌ی متجانس خواهر و یا برادر دارند، می‌شود پیوند آلوژن را درنظر‌گرفت.

• در‌افرادی‌که دچار آمیلوئیدوز توأم با میلوم‌مولتیپل هستند درمان میلوم ارجح است.

•دیالیز را در افرادی باید درنظر‌گرفت که دچار عارضه‌ی پیشرفته‌ی کلیه (End stage) بدون نارسایی قلبی می‌باشند.

• نارسایی قلبی را لازم است با دیورتیک‌ها درمان نمود.

در بیماران جوانی که گرفتاری وسیع و شدید قلب دارند، می‌توان به‌فکر پیوند قلب افتاد. ولی این افراد بعد‌از پیوند قلب باید شیمی‌‌درمانی گردند اما در‌این‌گروه باید قبلاً خطر شیمی‌درمانی و عارضه‌ی توکسیک آن سنجیده شود زیرا اگر زیاد باشد بهتر است از پیوند قلب صرف‌نظر گردد.

• خونروی باید با تدابیر معمول؛ تجویز فاکتورهای انعقادی، پلاکت و داروهای ضدفیبرینولی‌تیک معالجه شود.

بیمارانی ‌که خطر ترومبوز آنها زیاد است را باید با هپارین با وزن مولکولی پایین (LMWH) و آنهایی که دارای خطر پایین می‌باشند را با آسپیرین درمان نمود.

• بیماران گرفتار آمیلوئیدوز  دستگاه‌گوارش نیاز به مواد‌غذایی  کمکی و TPN)Total Parentral Nutrition) دارند تا از Malnutrition جلوگیری‌شود.

• درمان اولیه باید شبیه رژیم‌های دارویی میلوم‌مولتیپل باشد و حتماً توأم با دگزامتازون در‌نظر‌ گرفته‌شود. Bortezomib توأم با استروئید در بررسی فاز‌II در افرادی‌که درگیری قلب، کلیه و هیپوآلبومینمی دارند ترجیح داده شده‌است.

• Bortezomib در‌کسانی‌که عارضه‌ی نوروپاتی دارند باید بااحتیاط زیاد مصرف‌گردد.

 اثر داروها در درمان آمیلوئیدوز:

Melphalan+ High dose Dexamethasone در‌ ۴۶بیمار موجب ۶۷‌درصد خاموشی کامل و با خاموشی نسبی بیماری شده‌است.

این درمان انتخابی برای بیمارانی که نوروپاتی مزمن دارند می‌باشد.

پروتوکل‌VAD شامل Vincristine+Doxorubicin+Dexamethasone در ۲۲۹‌بیمار تحت‌درمان سبب پاسخ درمانی کامل و نسبی در ۶۵درصد‌از بیماران با عمر متوسط کلی۸۰ماه شده‌است.

دوز بالای Dexamethasone به‌تنهایی در ‌۳۴درصد‌از بیماران مؤثر بوده‌است.

پروتوکل توأم Bortezomib به‌مقدار‌۱/۵mg به‌ازای هرمترمربع سطح بدن در روزهای۱ـ۸ـ۱۵، Cyclophosphamide به‌مقدار 300mg به‌ازای هر‌مترمربع سطح بدن در روزهای۱ـ۸ـ۱۵ـ۲۲ وDexametharone  به‌مقدار ۴۰mg در روزهای۱ـ۸ـ۱۵ـ۲۲ موجب پاسخ درمانی کامل در ۷۱درصد و پاسخ نسبی در ۲۴درصد از بیماران در‌عرض ۲ماه گردید. Bortezomib را می‌توان از راه ورید و یا به‌طور تزریق زیرجلدی به‌کار برد. Bortezomib را بهتر‌است هفته‌ای یک‌بار در بیمارانی‌که ضایعه‌ی قلبی StageIII دارند (با دوز کمتر) مصرف نمود.

رژیم توأم Dexamethasone+ Thalidomide+ Cyclophophamide در ۱۳۹‌بیمار موجب پاسخ‌درمانی در ۶۷درصد، پاسخ اورگان‌ها در ۴۲درصد، مسمومیت دارویی در ۲۱درصد و مرگ‌‌ومیر در‌۳درصد از موارد شده‌است. در بیمارانی‌که گرفتاری درجه‌یIII قلبی دارند این رژیم باید با احتیاط مصرف گردد.

پروتوکلLenalidomide به‌مقدار 15mg از راه دهان از روز اول تا روز بیست ویکم‌روزانه، Cyclophosphamide به‌مقدار ۳۰۰mg از راه دهان روزهای15-8-1 و Dexamethasone به‌مقدار۴۰mg روزهای‌۱ـ۸ـ۱۵و ۲۲ از راه دهان و یا ورید سبب پاسخ هماتولوژیک در۴۰درصد، پاسخ خوب ارگان‌ها در‌۲۹درصد، زمان عاری‌از پیشرفت بیماری (PFS) و پاسخ کلی در ‌۳۷/۸‌ماه شده‌است.

ترکیب Lenalidomide+Pomalidomide در بیمارانی‌که آمیلوئیدوز عود‌کرده است، مناسب می‌باشد. لنالیدوماید بهتراست برای ‌افرادی‌که آمیلوئیدوز توأم باSingle Neuropathy دارند تجویز‌شود. پیوند اتولوگ باید در بیمارانی‌که سن آنها کمتر‌از ۶۵‌تا۷۰سالگی می‌باشد، در مغزاستخوان پلاسماسل‌های کمی داشته و وضع‌ عمومی‌ خوب (Good performance) دارند درنظر گرفته شود. پیوند‌Allogen لازم، باید در مرکزی انجام شود که دارای:

Hematologist+Cardiologist+ Nephrologist+ Gastroentrologist+ Neurologist باشد.

افرادی‌که دچار میلوم‌مولتیپل توأم با آمیلوئیدوز همزمان هستند برپایه‌یMayo Clinical Guideline درمان‌می‌شوند. طول‌عمر در بیمارانی‌که به آمیلوئیدوز بدون میلوم مبتلا می‌باشند و کمتر‌از ۱۰درصد پلاسماسل در مغزاستخوان دارند، ۴۶ماه و افرادی‌که هر‌دو عارضه را دارند ۱۶/۲‌ماه می‌باشد.

Ref: Guidelines on The Management of AL-Amyloidosis National Amyloidosis Centre Division of Medicine , UCL,London