بمب هوشمند سرطان شناس

در ماه سپتامبر، ۲ شرکت AstraZeneca و Microsoft با گزارش دادن این خبر که‌قصد دارند برای اولین‌بار پایه گذار مدل‌ کامپیوتری «Drag and drop» (کشیدن و رها‌کردن) برای نشانه‌گذاری یک سلول سرطان باشند، سرخط خبرگزاری‌های علم و فن‌آوری شدند. در‌این‌جا قصد داریم بررسی‌کنیم که چرا این ادعا به هیچ‌وجه اغراق‌آمیز نیست و این ۲‌شرکت با افتتاح اولین«آزمایشگاه مرطوب»(Wet Lab) خـود (در تابستان گذشته‌سال ۲۰۱۶)، پیگیرانه در صدد هستند تا سرعت کشف داروی درمان سرطان را بیشتر نمایند.

مدل‌سازی کامپیوتری برای بررسی عملکرد داخلی سلول‌های سرطانی و همچنین شبیه‌سازی آزمایشات برای بررسی مداخله‌های درمانی بلندمدت باعث می‌شود تا این آزمایشگاه کمتر روی کشف داروی ضدسرطان تمرکز کند و بیشتر تلاش خود را روی بالابردن سطح موفقیت در بخش ارائه درمان‌های شخصی‌سازی شده سرطان به بیماران بگذارد. محققان برای رسیدن به درک درست از میلیون‌ها تغییر احتمالی در ارسال سیگنال سلولی که باعث‌می‌شود سلول‌های سرطانی از کنترل خود خارج شوند، از یک ابزار مدل‌سازی و شبیه‌سازی مبتنی بر فن‌آوری ابری به‌نام «تحلیل‌گر بیومدل»(BMA:Bio Model Analyzer) استفاده‌می‌‌کردند.هدف، طراحی روشی مناسب با چهارچوب بیولوژیکی بود که بتوان به‌واسطه آن، پیچیدگی پیام‌رسان‌های نشانه‌گذاری سلولی را به‌طور نظام‌مندتری نسبت به قبل مورد تحلیل و بررسی قرارداد. مدل‌سازی کامپیوتری کار جدیدی نیست اما استفاده از بسیاری از سیستم‌ها بدون پیش‌زمینه علوم کامپیوتری‌توسط بیولوژیست‌ها به لحاظ ریاضیاتی کاری بسیار سنگین و دشوار می‌باشد. محققان به سیستمی نیاز داشتند که می‌توانست مانند یک بیولوژیست واقعی«فکر»کند و نه‌صرفاً مثل یک دانشمند کامپیوتر. بدین‌منظور، صفحه نمایش کامپیوترها به یک بوم نقاشی خالی تبدیل‌شدند که روی آنها ابتدا اجزای الزامی را «Drag and drop» (کشیدن و رهاکردن) نقش نمودند؛ اجزایی از فرایندهای بیولوژیکی سرطان مانند سلول‌ها، ژن‌ها و پروتئین‌ها. سپس پیام‌رسان‌های بنیادی نشانه‌گذاری سلولی اضافه‌گردید؛ پیام‌رسان‌هایی که می‌توانند در سلول‌های سرطانی اشتباه شوند. اکنون کامپیوتر محققان دارای الگوریتم‌های پیچیده‌ای می‌باشد که می‌تواند محاسبات ریاضیاتی با ارقام نجومی را انجام‌دهد و به‌این‌ترتیب شکاف‌های پیام‌رسان‌های نشانه‌گذاری سلولی را پرکرده و قادر است پیش‌بینی‌کند که اگر برخی مراحل در بخش داروها به نتیجه نرسیدند، چه اتفاقی خواهد افتاد.

به‌این‌منظور، صفحه نمایش کامپیوترهای محققان به بوم نقاشی خالی تبدیل‌شدند که روی آنها ابتدا اجزای الزامی را«Drag and drop» (کشیدن و رهاکردن) نقش نمودند؛ اجزایی از فرایندهای بیولوژیکی سرطان مانند سلول‌ها، ژن‌ها و پروتئین‌ها.

پیام‌رسان‌ها جان‌می‌گیرند و روابطی منطقی بین پروتئین‌های بسیار مختلف و آزمایش‌های شبیه‌سازی‌شده مدل‌سازی‌می‌کنند که پیش‌از این در آزمایشگاه انجام می‌شدند.محققان تأثیر احتمالی داروهای خود را در محل‌های‌مختلف‌روی‌یک پیام‌رسان آزمایش و آن بخش که بیشتر‌از بقیه می‌تواند برای مداخله و درمان بهتر عمل‌کند را شناسایی‌کردند‌. در یک پیام‌رسان نشانه‌گذاری سلولی که نسبت به داروی سرطان از پیش‌استفاده‌شده مقاوم گردیده‌است، فرصت‌های جدیدی وجود دارد‌که‌می‌توان‌ترکیبات تازه‌ای با قابلیت ترمیم حساسیت درمانی بدان اضافه‌کرد. شاید بهترین جای کار این است که تمامی اطلاعات به یک روش گرافیکی و بصری ارائه‌می‌شود که فهم آن بسیار آسان می‌باشد.

محققان کشف داروی ضدسرطان، بدون‌ در اختیار داشتن مدل‌سازی کامپیوتری نسبت به‌مراحل پیام‌رسانی نشانه‌گذاری‌سلولی، فهم ناقصی‌خواهند داشت و مجبور هستند تا برای انتخاب اینکه کدامیک از گام‌ها مسدود‌است، از شهود خود کمک‌بگیرند و بر یک پایه علمی قضاوت نکنند‌. ممکن‌است صدها نقطه مختلف احتمالی وجود داشته باشدکه بتوان از میان‌ آنها یک پیام‌رسان را انتخاب کرد. حتی با جدیدترین روش‌هایHTS موجود (آزمایش علمی خصوصاً در بخش کشف دارو و مربوط به حوزه بیولوژی و شیمی که با استفاده از علم رباتیک، پردازش داده‌ها، نرم افزار نظارتی و دستگاه‌های مدیریت مایعات و شناساگرهای حساس، محقق می‌تواند به‌سرعت میلیون‌ها آزمایش شیمیایی، ژنتیکی و دارویی را انجام دهد)، ممکن‌است هفته‌ها بگذرد تا بخش‌های تضمین شده شناسایی گردند، اما با شبیه‌سازی‌های کامپیوتری تمامی این کارها می‌تواند تنها درچند دقیقه انجام گردد. دانشمندان که با گزینه‌های نامحدود و مختلفی مواجه هستند، در‌حال‌حاضر قصد دارند تا برای بررسی و تحلیل، از گزینه‌های مورد‌علاقه خود شروع‌کنند و بنابراین شاید اینگونه گزینه‌های بهتر را از‌دست بدهند. زیبایی کار در بخش مدل‌سازی کامپیوتری شده در‌این است که می‌توانید محدودیت‌های فعلی در تعداد فرضیه‌های مورد آزمایش خود را از‌میان بردارید.

پیام‌رسان‌ها جان‌می‌گیرند و روابطی منطقی بین پروتئین‌های بسیار مختلف‌و آزمایشات شبیه‌سازی‌شده مدل‌سازی می‌کنند که‌پیش‌از این در آزمایشگاه انجام ‌می‌شدند.

ما برای آزمایش رویکرد جدید «Drag and drop» خود برای کشف دارو، پیام‌رسان‌های نشانه‌گذاری سلولی در «لوسمی حاد میلوئیدی» (AML) را انتخاب‌کردیم و ابتدای کار نیاز داشتیم که با داده‌های واقعی از سلول‌های واقعی شروع‌کنیم تا بتوانیم تفاوت‌های کوچک و جزئی در نشانه‌گذاری بین خطوط مختلف سلولی لوسمی حاد میلوئیدی را درک‌نماییم. ما در آزمایشگاه به‌منظور جمع‌آوری داده‌های ژنومیک، ترنسکریپتومیک (مربوط به‌رونویسی ژن‌ها) و پروتئومیک (مربوط به بررسی ژن‌ها) از خطوط سلولی AML آماده پردازش، از طیفی از فن‌آوری‌ها شامل توالی‌DNA و RNA و آرایش پروتئین‌ها استفاده کردیم.

دانشمندان کامپیوتر شرکت مایکروسافت از این اطلاعات برای ساخت الگوریتم‌های بسیار پیچیده استفاده‌کردند تا تمامی تغییرات ممکن در مسیر نشانه‌گذاری سلول‌های‌AML و پیامدهای احتمالی را مدل‌سازی نمایند. سپس زمان آن رسید تا آزمایشاتی که به‌طور‌طبیعی‌درآزمایشگاه انجام‌می‌شد را شبیه‌سازی کنند.هدف از‌این‌کار، پیش‌بینی این موضوع بود که‌چگونه ترکیبات دارویی ممکن‌است برای غلبه بر مقاومت در‌برابر داروهای مختلف استفاده‌شود که هر‌کدام مراحل‌خاصی از پیام‌رسانی‌سلولی درAML را مورد هدف قرار می‌دهند. ما همچنین می‌خواستیم بدانیم‌که این امر چگونه می‌تواند بین خطوط سلولی متغیر باشد. بعد‌از انجام کار شبیه‌سازی کامپیوتری، باید داده‌های درون رایانه‌ای خود را با نتایج گرفته‌شده از آزمایشات درون‌ کشتگاهی داخل آزمایشگاه مقایسه می‌کردیم. از هماهنگی‌میان‌شبیه‌سازی‌های کامپیوتری و یافته‌های آزمایشگاهی بسیار خوشحال‌شدیم. میزان دقت موجود در شبیه‌سازی‌ها بسیار شگفت‌‌آور بود و نشان‌داد که کدام ترکیب دارویی می‌تواند سلول را به درمان حساس‌کند. همچنین اطلاعاتی در‌مورد تغییرات پروتئینی که باعث حساس‌شدن آن سلول می‌شد را نیز در‌اختیار ما قرارداد. مدل‌های کامپیوتری آموزشی برای نقشه‌کشی و تحلیل و بررسی روی مسیرهای نشانه‌گذاری سلولی نیازمند حجم بالایی از مجموعه اطلاعات در بخش پیام‌رسان مورد‌نظر از‌میان چندین سلول سرطانی مختلف می‌باشد؛ کاری که بسیار وقت‌گیر بوده و امری نیست که بتوان به‌طور روتین در آزمایشگاه‌های کشف دارو انجام‌داد. با‌این‌حال،همینطور که مشارکت ما با شرکت مایکروسافت ادامه پیدا‌می‌کند، پروژه‌های مربوط به سرطان‌های خاص مانند سرطان‌سینه نیز برای رویکرد شبیه‌سازی ما در اولویت قرار ‌خواهندگرفت.

استفاده از مدل‌سازی‌کامپیوتری برای دسترسی به تنوع ذاتی در مسیرهای‌نشانه‌گذاری در‌سلول‌های سرطانی و سپس شبیه‌سازی تأثیرات ترکیبات دارویی روی نقاط کلیدی برای هر‌بیمار، این پتانسیل را دارد تا بتوان به‌واسطه آن محدودیت‌های فعلی را از سر راه «پزشکی شخصی» برداشت. در‌حال‌حاضر، درمان‌های سرطانی تنها روی یک نقطه از مسیرهای نشانه‌گذاری سلولی(بر‌اساس‌جهش‌های ژنتیکی در تومور فرد بیمار) هدفمند شده‌اند اما تراپی شخصی‌سازی شده در‌آینده قرار‌است تا این توانایی را داشته باشد که تأثیرات خود را به نقاط مختلف درون پیام‌رسان سلولی (شناسایی‌شده توسط شبیه‌سازی‌های کامپیوتری و سپس تأیید‌شده در آزمایشگاه)سرایت‌دهد و منتشرکند. درنهایت، ‌چنین شبیه‌سازی‌هایی‌حتی‌می‌تواندتعاملات میان تومور و محیط وسیع‌تری از آن، شامل‌مکانیزم‌های ایمنی میزبان و پاسخ به آسیبDNA را نیز لحاظ کند.

محققان در‌تمامی‌مجموعه داده‌های کلان و اطلاعات در مورد سرطان و نشانه‌گذاری‌های سلول‌های سرطانی درAML مشارکت‌داشته و‌توانستند با استفاده از این امکانات،مدل‌های بسیار خوبی ‌را بسازند و مایکروسافت نیز در‌این میان مهارت بالای نرم‌افزاری خود را به آنها ارائه‌داد.

درک ما نسبت به پیچیدگی‌های هدفمندسازی داروها رفته‌رفته به‌سطحی جدید نزدیک‌می‌شود و دیگر از‌آن مرحله خارج‌شده‌ایم که‌صرفاً به‌این‌دلیل‌که از فعال‌بودن آن مطمئن بودیم، یک مسیر نشانه‌گذاری سلولی را مورد هدف قرار ‌می‌دادیم. محققان دیگر به‌جایی رسیده‌اند‌که‌می‌توانند‌بهترین‌نقطه برای هدف‌گیری را شناسایی‌کرده و بهترین پاسخ ممکن را برای یک بیمار دریافت‌نمایند. همچنین این قابلیت احتمالی نیز وجود دارد که بتوان درجه موفقیت در بخش ساخت دارو را با تمرکز تحقیقات سرطانی روی هدف‌هایی ارتقا‌ دهیم که اهمیت بیشتری دارند.

Ref: Lab News Journal