دونپزیل(Donepezil):
دونپزیل از داروهای مهارکنندهی آنزیم کولین استراز یا آنتیکولین استراز مرکزی عملکننده ChEis میباشد. سایر داروهای مورد تأیید این دسته در درمان بیماری آلزایمر شــامل تاکرینTacrin، ریواســـتیگـــمــین Rivastigmine، گـــالانتامین Galantamine میباشند. البته داروی Huperzine A هم که هنوز مورد تأیید FDA قرارنگرفته است یک داروی آنتیکولین استراز و آنتیاکسیدان است. این دارو ها پاراسمپاتومیمتیک غیرمستقیم عملکننده هستند.
از مزایای مهم دونپزیل میتوان به عدم عوارض کبدی آن نسبت تاکرین ومصرف یکبار در روز اشاره نمود.
فرمول دونپزیل:C24H29NO3 نامسیستماتیک:(IUPAC)
2-[(1-benzyl-4-piperidyl)methyl]-5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one (شکل1)
فارماکودینامیک دونپزیل:
دونپزیل مهارکنندهی مرکزی و برگشتپذیر آنزیم استیلکولین استرازمیباشد(اگونیست غیرمستقیم عمل کننده گیرندههای کلینرژیک) و موجب افزایش استیل کولین کورتیکال و اصلاح انتقال کلینرژیک درنواحی آسیب دیده مغزی میشود.
مروری برگیرندههای کلینرژیک درCNS:
اســــتیـــــل کولـیـــــن از نوروتـرانسمیترهای اصـــــلی در CNS درنــــــواحی و مسیرهای عصبــــی مانــــند مجمــوعـهی پونتومزانسفالوتگمنتال درساقهی مغز Pontomesencephalotegmental complex، هستهی بازالاپتیک مینرت Basal optic nucleus of Meynert در نئوکورتکس Neocortrx، هستهی مدیال سپتال Medial septal nucleus در هیپــوکامـــپـــوس hippocampus ونئوکورتکس میباشد.
mAChRs رسپتورهای موسکارینیک metabotropic متابوتـروپیک و acetylcholine (GPCR) G protein - coupled receptors هستند و شامل گیرندههای تحریکی M3, M1 و M5 وگیرندههای مهاریM2 و M4میباشند. مکانیسم انتقال پیام گیرندههای M3, M1وM5 از طریق فســفولیپاز Cو افزایش DAG,(inositol trisphosphate) IP3 و کلسیم داخل سلولی میباشد و گیرندههای M2 وM4 ازطریق کاهش cAMP و افزایش هدایت پتاسیم عمل میکنند (جدول1تا4)
رسپتـورهای نیکوتینیک درمغز یونوتروپیک ionotropicو ligand gated ion channels و تحریکی هستند.
گیرندههای نیکوتینی nAChRs اعصاب نسبت به سدیم، پتاسیم، کلسیم نفوذپذیر بوده و اتصال آگونیست موجب باز شدن آنها و افزایش هدایتپذیری نسبت به سدیم، پتاسیم،کلسیم میشود. ورود سدیم وخروج پتاسیم موجب دپلاریزاسیون درغشای پلاسمایی نورون و پتانسیل تحریکی پس سیناپسی میشود و ورود کلسیم درنورونها به طور مستقیم و غیرمستقیم با آبشارهای داخل سلولی مختلف موجب فعالیت بعضی از ژنها یا آزادسازی نوروترانسمیترها میشود. گیرندههای نیکوتینی به دوتایپ عضلانی وعصبی تقسیم شده و تایپ عصبی (موجود دراعصاب) به 3 زیرخانواده وزیر خانواده 3 خود به 3گروه تقسیم میشود (جدول5تا7).
گیرندههای کلینرژیک (نیکوتینی وموسکارینی) درحافظه، هماهنگی حرکتی و پردازش حسی نقش دارند.
فارماکوکینتیکس دونپزیل:
دونپزیل به صورت خوراکی مصرف میشود و به راحتی ازسد مغزی خونی عبور می کند. فراهمی زیستی Bioavailability دارو100 درصد است و غذا تأثیری در جذب دارو ندارد. عمرنیمه ی دارو70 ساعت است. میزان اتصال به پروتئین 96 درصد وزمان رسیدن به حداکثر غلظت سرمی 3تا5 ساعت میباشد. متابولیـــــسم دارو درکبد سیـــــتـوکروم CYP2D6,CYP3A4 و دفع دارو ازطریق کلیه و کبد میباشد.
موارد مصرف دونپزیل:
1ـ مصرف این دارو دردمانس خفیف، متوسط و شدید بیماری آلزایمر AD تأیید شده است (مورد تأیید. FDA)این دارو روی روند دژنرسانس عصبی تأثیری ندارد و تنها علائم درک و شناخت، فعالیت ذهنی، حافظه، توجه، ارتباط اجتماعی، تعقل، قدرت صحبت و فعالیت روزانه بیمار را بهبود میبخشد.
2ـ دمانس لویبادیLewy body dementia
3ـ دمانــس عروقی Vascular dementia
4ـ Mild Cognitive Impairment
5ـ اسکیزوفرنی Schizophrenia
6ـ Attention deficit disorder
7ـ اختلال شناختی بعد از پیوند عروق کرونر
8ـ اختلال شناختی همراه با Multiple sclerosis
9ـ اختلال شناختی همراه با سندرم Down
مصرفدونپزیلهمراهبا ممانتین:
گاهی مصرف دونپزیل همراه با ممانتینMemantine (آنتاگونیست گیرندههای NMDAو مورد تأیید FDA در درمان آلزایمر) در درمان بیماری آلزایمر به مصرف دونپزیل به تنهایی برتری دارد. دردمانس متوسط وشدید بیماری آلزایمر نتایج بررسیها نشان میدهد که اضافه کردن ممانتین به رژیمدارویی پایدار شده دونپزیل عملکرد، شناخت و رفتار بیمار را اصلاح میکند.
عوارض جانبی دونپزیل:
عوارض جانبی شایع: اسهال، بیاشتهایی، تهوع، درد شکم و برادیکاردی
سایرعوارض شامل: سوء هاضمه، کرامپ، خستگی، درد، بیخوابی، سردرد، سرگیجه، سنکوپ،بثورات پوستی، خارش، برادی کاردی، تشنج، بیاختیاری ادرار، خونروی و زخم گوارشی، کوریزا، گیجی، درد مفاصل، عوارض اکستراپیرامیدال، افسردگی، کنفوزیون، تغییرات رفتاری، رویاهای غیرطبیعی، قرمزی پوست، تغییر رنگ پوست و اختلال کبدی میباشند.
عوارض جـانبی خطـرناک که درصورت بروز باید به پزشک اطلاع داده شود:
غش، درد قفسهی سینه، مدفوع سیاه رنگ، خون درمدفوع، استفراغ خونی، برادیکاردی شدید، تشنج، تب،کمردرد، بیاختیاری ادرار ودیزوری.
علائم مصرف بیش از حد دارو Overdose:
تهوع، استفراغ، افزایش ترشح بزاق، تعریق، برادیکاردی، دیس پنه، غش وتشنج.
دوز دونپزیل:
ابتدا 5 میلیگرم یکبار در روز بعد از ظهر و سپس میتوان به10 میلیگرم یکبار درروز افزایش داد. به علت عمرنیمهی70 ساعتهی دونپزیل یک بار در روزمصرف میشود و افزایش دوز حداقل پس از 4هفته انجام میشود.
تداخلات دارویی:
داروهای آنتیکلینرژیک مانند آتروپین، دیسیکلومین، بنزتروپین، هیوسین، تولتروداین، گلیکوپیرولات، ایپراتروپیوم، بیپریدن، پروپنتلین، تریهگزیفنیدیل.
داروهای کلینرژیک یا پاراسمپاتومیمتیک مانند بتانکول.
آنتــاگونیــست گیـــرندههای نیکوتیـنی یا نوروماســکولاربلاکر مانند سوکسینیل کولین.
مهارکنندههای کولین استراز مانند گالانتامین، ریواستیگمین وتاکرین.
بیهوشکنندههای عمومی، بتابلوکرها،مهارکنندهها و القاءکنندههای سیتوکرومP450 ، کتوکونازول، (SSRIsفلوکستین، فلووکسامین، پاروکستین، سرترالین)، باربیتوراتها(مانند فنوباربیتال، آموباربیتال، پریمیدون، پنتوباربیتال،تیوپنتال، بوتاباربیتال)،کربامازپین، فنیتوئین،اکسکربازپین، فوسفنیتوئین، ریفامپین، ریفابوتین، ریفاپنتین، (NSAIDsمانند ایبوپروفن، کتوپروفن، ناپروکسن)، علفچای
(St.John's wort )رانولازین، دگزامتازون.
مصرف دردوران بارداری: گروهC
مصرف دراطفال: این دارو جهت مصرف دراطفال توصیه نمیشود.
موارد احتیاط: موارد زیر را بیمار باید به پزشک خود اطلاع دهد:
آلرژی به دونپزیل، مصرف ویتامین و مکملهای گیاهی، آسپیرین وسایر ضدالتهابهای غیراستروئیدی (NSAIDs) مانند ایبوپروفن و ناپروکسن، آنتیهیستامینها، بتانکول، کربامازپین، دگزامتازون، ایپراتروپیوم، کتوکونازول، فنوباربیتال، فنیتوئین، کینیدین وریفامپین.
مصرف داروهای ضدگلوکوم، سندرم رودهی تحریکپذیر IBS، بیماری حرکت، میاستنیا گراویس، پارکینسون، اولسرها و مشکلات ادراری.
اگر بیمار مبتلا به خونروی یا زخم گوارشی، آسم، بیماری انسدادی ریه (برونشیت مزمن و آمفیزم) و بیماری قلبی میباشد باید به پزشک خود اطلاع دهد.
اگر بیمار حامله باشد یا قصد حامله شدن دارد ویا در دوران شیردهی میباشد به پزشک خود اطلاع دهد.
درصورت نیاز به عمل جراحی و جراحی دندانپزشکی مصرف دونپزیل را به پزشک خود اطلاع دهد.
