خلاصه:

بیماری کم‌خونی نقص آهن مقاوم به آهن یک بیماری ارثی از نوع ژنتیکی مغلوب اتوزومی است که به‌دلیل نقص ژنتیکی در ژن TMPRSS6 می‌باشد. این ژن، پروتئین Matriptase-2 راکد می‌کند. این پروتئین یک transmembrane serine protease است که نقش بسیار مهمی در تنظیم و پایین نگهداشتن هورمون Hepcidin اجرا می‌کند. Hepcidin کلید تنظیم‌کننده‌ی پایداری و توازن آهن در بدن می‌باشد.

علائم این بیماری شامل سایز کوچک و کم‌رنگی گلبول‌های قرمز، کمی Transferrin Saturation و معمولاً بالابودن میزان Hepcidin در سرم خون و ادرار است. ایــن نوع کـــم‌خونی بعداز تــولد (post-natal period) ظاهر می‌شود و در بعضی موارد فقط در دوران بزرگسالی بروز می‌کند. بیماری کم‌خونی نقص آهن مقاوم به آهن مقاوم به درمان با آهن خوراکی می‌باشد اما نسبــت به درمــان آهن از راه تزریق وریدی (intravenous iron injection) پاسخ مثبت اما جزئی می‌دهد.

تـــاکنـــون40 جهش در Matriptase-2 گزارش شده‌است. زمانی‌که Matriptase-2 دچار نقص باشد، نمی‌تواند بر میزان Hepcidin اثر درست بگذارد.

 درنتیجه مقدار Hepcidin به‌طور نامناسبی (inappropriately) بالا می‌رود و ما عدم و یا تأخیرپاسخ به درمان با آهن خوراکـی را خواهیم داشتم.

درحال‌حاضر درمان امروزی این بیـماری براساس تزریق آهن (parenteral iron administration) می‌باشد.

مقدمه:

بیماری کم‌خونی نقص‌آهن یک مشکل جدی در دنیا می‌باشد. دراین بین یک نوع کم خونی ارثی نادر به‌نام کم‌خونی نقص آهن مقاوم به آهن وجود دارد که ازنوع ژنتیکی مغلوب اتوزومی است و ژن مربوط به آن TMPRSS6 می‌باشد که روی کروموزوم 22 قرارگرفته است وجایگاه سایتوژنتیکی آن 22q12.3 می‌باشد.

جهش ژنTMPRSS6 باعث کاهش فعالیت پروتئین Matriptase-2 روی سلول‌های (hepatocytes) می‌شود و درنتیجه باعث افزایش مقدار هورمونHepcidin می‌‌گردد که مانع جذب آهن از راه روده (intestinal iron) می‌گردد.

Hepcidin هورمون پپتیدی است که از سلول‌های جگر liver ترشح می‌شود. این هورمون جذب آهن از راه روده intestinal را تنظیم می‌کند و همچنین به واسطه‌ی ماکروفاژ باعث بازیافت آهن از سلول‌های پیر old اریتروسیت می‌شود و iron mobilization ازذخیره‌های سلول‌های جگر hepatic store را انجام می‌دهد. Hepcidin صادر‌کردن آهن را از سلول‌های ذخیره‌‌کننده‌ی آهن، کنترل می‌کند و در سطح پایین نگه‌ می‌دارد. این عملکرد را از راه اتصال به فروبورتین ferroporthin که صادرکننده‌ی آهن است و بر سطح سلول‌های آزاد کننده‌ی آهن قرار دارد انجام می‌دهد و تجزیه‌ی آهن را راه اندازی می‌کند و درنتیجه باعث کاهش سطح آهن پلاسما plasma می‌شود.

میزان Hepcidin ازطریق در دسترس بودن آهن سیستمیک، درخواست و نیاز آهن برای ساخته‌شدن اریــتروسیت erythropoiesis و التهاب تنظیم می‌گردد.

بیولوژی کـم‌خونی نقص آهن مقاوم به آهن فنوتیپ بالینی:

کم‌خونی فقر آهن مقاوم به آهن از نوع کم‌خونی هیپوکرومیک و میکروسیتیک است. از نقطه‌نظر تحلیـــل‌ها و آزمایــش‌های بیوشیمیایی، معمولاً با سطح خیلی پایین آهن سرم و tranferrin saturation مواجه می‌شویم. درحالی‌که سطح فریتین سرم ferritin سرم بیشتر مواقع بین گستره‌ی نرمال است و در بیشتر موارد، Hepcidin سرم و ادرار بالاتر از حد نرمال می‌باشد.

میزان شیوع این بیماری ژنتیکی بین زن ومرد یکسان می‌باشد اما‌ زنانی که در دوران سنی باروری هستند، به‌دلیل قاعدگی ‌یا حاملگی، بیشتر در‌معرض این بیماری قرار می‌گیرند.

براساس موارد گزارش شده، آنمی (کم‌خونی) در زمان تولد قابل‌تشخیص نمی‌باشد و علائم بالینی فقط بعداز دوران نوزادی نمایان می‌گردد. این حالت ممکن‌است نشانگر این باشد که پروتئین Matriptase-2 که از ژن MTPRSS-6 کد می‌شود، ممکن‌است در دوران جنینی ضروری نباشد.

تشخیص مبتلا‌بودن به کم‌خونی نقص آهن مقاوم به آهن، معمولاً در ارزیابی‌های پزشکی در دوران کودکی اتفاق می‌افتد. اگرچه در بعضی ازبیماران، به دلیل این که کم‌خونی حالت خفیف دارد وهم به‌علت اشتباه در تشخیص نوع کم‌خونی، بنابراین این بیماری فقط در دوران بزرگسالی تشخیص داده می‌شود.

درمجموع این طور به‌نظرمی‌رسد که تاکنون این بیماری در دست شناسایی و بررسی می‌باشد.

تشخیص بالینی کم‌خونی فقر آهن مقاوم به آهن:

تفاوت قائل‌شدن بین بیماری کم‌خونی فقر‌آهن مقاوم به آهن از کم‌خونی نقص آهن تغذیه‌یی و دیگر کم‌خونی‌های میکروسیتیک microcytic ضروری است. وجود چندین خواهر و برادر مبتلا به این بیماری دریک خانواده، می‌تواند نشانگر وجود یک اختلال ارثی باشد.

افراد مبتلا به کم‌خونی نقص آهن مقاوم به آهن، با آهن خوراکی درمان نمی‌شوند و فقط به درمان از راه تزریق آهن به‌طور جزئی پاسخ می‌دهند.  روش درمان این بیماران ازراه تزریق داخل وریدی آهن می‌باشد.

بیماران مبتلا به این نوع کم‌خونی معمولاً دارای میزان پایین هموگلوبین، آهن سرم و ترانسفرین سجوریشن transferrin saturatin و میزان بالای Hepcidin می‌باشند. مقدار فریین ferritin معمـولاً نرمال است.

تحلیل ژنتیکی بیماری:

زمانی‌که علائم بالینی کافی برای وجود این بیماری ازطریق آزمایش خون و تاریخ خانوادگی این بیماری و علائمی شامل خستگی، رنگ پریدگی و سایر علائم مربوط به کم خونی فقرآهن، در بیمار مشاهده شد. باید انالایز DNA analysis وgene sequencing انجام داد. تا وجود یا عدم وجود این بیماری ژنتیکی مشخص‌گردد. به این منظور، معمولاً ازخون و یا بزاق بیمار استخراج DNA می‌کنند و از روش سکانس DNA روی ژن موردنظر TMPRSS6 استفاده می‌شود تا به‌وجود جهش ژنتیکی که منجر به نقص در بیان ژن TMPRSS6 و به‌دنبال آن نقص در عملکرد محصول ژن پروتئین Matriptase-2 گردیده پی‌برده  شود.

جهش ژنتیکی ژن TMPRSS6:

تا به امروز حدود 40 جهش در ژن TMPRSS6 درافراد مختلف دیده شده‌است. ژن TMPRSS6 دارای 16 اکزون exons است که دربیماران مختلف، اکزون‌های متفاوت از هم دارای جهش ژنتیکی هستند. به‌همین‌دلیل برای بررسی ژنتیکی این بیماری، معمولاً تمام 16 اکزون این ژن را باید سکانس و آنالیز کرد.

میزان شیوع:

براساس بعضی ازمقالات میزان شیوع این بیماری ژنتیکی کمتر از یک دریک میلیون نفر است.

درمان کم‌خونی فقرآهن مقاوم به آهن:

همانطور که در بالا اشاره شده است این نوع کم خونی به درمان از راه آهن خوراکی پاسخگو نمی‌باشد و بنابراین میزان هموگلوبین خون همچنان پایین باقی‌می‌ماند. برای درمان باید روش تزریقی آهن، مخصوصاً تزریق داخل وریدی آهن به‌کار برده شود.
conclusion:

بیماری کم‌خونی فقر آهن مقاوم به آهن، یک نوع بیماری ژنتیکی از نوع مغلوب اتوزومی می‌باشد که دراثر جهش روی ژن TMPRSS6 که روی کروموزوم22q12.3) 22) قرار‌دارد، به‌وجود می‌آید. علائم بالینی آن شبیه به علائم سایر کم‌خونی‌های فقرآهن، مانند خستگی، رنگ پریدگی و غیره می‌باشد. مبتلایان، نسبت به درمان با آهن خوراکی پاسخگو نمی‌باشند و همچنین به تزریق داخل وریدی آهن پاسخ جزئی می‌دهند. این بیماران، آهن مورد نیاز بدن را فقط ازراه تزریقی می‌توانند به‌دست بیاورند.
شیوع آن دربین زن ومرد یکسان است. هرچند در زن‌ها به‌دلیل قاعدگی و همین‌طور حاملگی بیشتر بروز می‌کند. تشخیص این بیماری از راه آزمایش‌های بیوشیمیایی اولیه و سپس سکانس‌ ژن مورد‌نظر TMPRSS6 و یافتن جهتش ژنتیکی دراین ژن می‌باشد.