درمان نگهدارنده با متادون، بهترین گزینه برای درمان اعتیاد به اوپیوئیدها بوده که در ۴۰ سال گذشته، کارآیی بالا و بی‌خطری نسبی آن به اثبات رسیده‌است. از آنجا‌که درمان نگهدارنده با متادون یک پروسه‌ی درازمدت می‌باشد، ممکن‌است در‌طی این مدت بیماران به مصرف بسیاری از داروهای دیگر نیز نیاز پیدا‌کنند. ضمناً متادون می‌تواند اثربخشی بعضی‌از داروها مانند آریپرازول و پرامیپرازول و متوکلوپرامید و متوپرولول وزولپیدم و... را افزایش‌دهد. ازطرفی بسیاری‌از معتادان تزریقی موادمخدر اپیوئیدی، ممکن‌است با سایر بیماری‌های دیگر مانند هپاتیتHIV ،C و‌... درگیر باشند که خود نیازمند درمان‌های مربوطه است. بنابراین بحث تداخلات دارویی متادون با سایر داروها بیش‌از‌پیش پررنگ می‌شود.

• داروهایی که منجر به کاهش سطح متادون می‌شوند:

داروهایی که باعث القای آنزیم‌های کبدی خصوصاً نوع 3A4 شده یا با افزایش‌Pـ گلایکوپروتئین منجر به دفع دارو می‌شوند، می‌توانند سطح خونی متادون را  به زیر مقدار درمانی کاهش‌داده و نشانه‌های سندرم ترک را در بیمار ایجاد‌کنندکه همین مسأله می‌تواند باعث کاهش پذیرش بیمار برای دریافت داروی جدید باشد و بعضی اوقات این مسأله می‌تواند عواقب جبران ناپذیری داشته باشد؛ مثلاً درصورت قطع داروی آنتی‌رتروویرال در درمان ایدز، ممکن‌است انواع موتاسیون‌های مقاوم به درمان ایجاد شود. ضمن اینکه بروز نشانه‌های سندرم ترک می‌تواند احتمال بازگشت به سوء‌مصرف در بیمار را افزایش‌دهد. مصرف داروهای القا‌کننده‌ی متابولیسم متادون می‌توانند منجر به بروز سمیت نیز شوند؛ به‌این‌ترتیب که  در هنگام شروع داروی القا‌کننده، ممکن‌است برای جلوگیری از بروز نشانه‌های سندرم ترک، پزشک دوز متادون را افزایش‌دهد و سپس با قطع داروی القا‌کننده‌ی آنزیم، میزان متادون افزایش می‌یابد. بنابراین در‌این موارد باید دوز متادون قبل‌از قطع داروی القاکننده‌ی آنزیمی، به حد پیش‌از شروع آن دارو کاهش‌داده شود.تعدادی از این داروها که منجر به کاهش میزان اثر متادون می‌شوند شامل: آباکاویر، نلفیناویر، فنی‌توئین، پریمیدون، stjohnswort،‌... می‌باشند.

• داروهایی که منجر به افزایش سطح متادون می‌شوند:

داروهایی که با مهار آنزیم‌های کبدی می‌توانند منجر به افزایش میزان متادون در خون شوند، می‌توانند خطر سمیت را افزایش دهند. اختلالات‌شناختی و کاهش عمق تنفس ناشی‌از سطح بالای متادون، می‌تواند بسیار خطرناک باشد؛ ضمن اینکه متادون با اختلالات انتقال جریان‌الکتریکی در قلب، افزایش‌QT و آریتمی همراه بوده که این عارضه وابسته به دوز می‌باشد. بروز نشانه‌های سندرم ترک‌می‌تواند ناشی‌از مصرف داروهایی باشد که با مهار آنزیمی از متابولیسم متادون جلوگیری می‌کنند. در‌این موارد، با قطع داروی مهارکننده‌ی آنزیمی، متابولیسم متادون به حالت طبیعی برمی‌گردد. مصرف همزمان این داروها می‌تواند با کاهش میزان متادون و بروز نشانه‌های سندرم ترک همراه باشد. تعدادی از این داروها که منجر به افزایش میزان اثر متادون می‌شوند شامل‌بر: الکل، امفتامین،آنتی‌کولینرزیک آنتی‌سایکلوتیک، ایتراکنازول وارپیرازول،...می‌باشند.

بسیاری‌از تداخل‌های مهمی که بین داروهای آنتی‌رتروویرال و متادون وجود دارد، با بوپرنورفین مشاهده نمی‌شود و به‌نظر می‌رسد که بوپرنورفین با کاهش یا افزایش در میزان آنتی‌رتروویرال‌ها همراه نمی‌باشند و از‌ جهت سمیت این داروها را افزایش‌نمی‌دهند. اما با وجود این در بیشتر منابع عنوان می‌شود درصورتی‌که بیمار با متادون به‌حالت پایدار ازنظر درمانی رسیده‌است، تغییر دارو به بوپرنورفین به‌دلیل قرار‌دادن بیمار در وضعیت ناپایدار، غیرمنطقی است اما در بیماران مبتلا به HIV که درمان دارویی می‌گیرند و درمان نگهدارنده‌ی ترک‌اعتیاد برای آنها شروع نشده، استفاده از بوپرنورفین به‌دلیل کاهش احتمال تداخل‌ها ارجح می‌باشد.

به‌نظر‌می‌رسد که ریفامپین با بوپرنورفین نیز همین تداخل دارویی را داشته باشد و منجر به بروز نشانه‌های سندرم ترک‌گردد. هرچند که این مسأله هنوز به‌طور‌کامل اثبات نشده‌است.

ایزونیازید یک مهارکننده‌ی آنزیمی‌CYP3A4 است اما به‌نظر نمی‌رسد که با متادون تداخل قابل‌توجهی داشته باشد و منجر به بروز سمیت گردد که علت آن تجویز همزمان ایزونیازید با ریفامپین (القا‌کننده‌ی آنزیمی) عنوان شده‌است.

از‌آنجا‌که بوپرنورفین نیز سوبسترای CYP3A4 است، هریک از آنتی‌بیوتیک‌های فوق‌الذکر ممکن‌است منجر به افزایش سطح بوپرنورفین شوند اما به‌دلیل‌اینکه اثرات آن با افزایش دوز به‌صورت مستقیم افزایش نمی‌یابد، به‌شدت متادون باعث بروز سمیت نمی‌شوند.

Fluoxetine و Amitriptyline نیز مهارکننده‌‌ی آنزیم‌CYP3A4 2D6 می‌باشند و از لحاظ تئوری می‌توانند باعث افزایش سمیت با متادون گردند اما در بالین، تداخل قابل‌توجهی مشاهده نشده‌است.

داروهای ضد‌افسردگی ۳حلقه‌ای در دوز بالا می‌توانند باعث دپرسیون تنفسی و ادم ریوی شوند. مصرف همزمان این داروها با متادون می‌تواند خطر مسمومیت را بالا ببرد. بیمارانی‌که داروهای ضدافسردگی ۳‌حلقه‌ای دریافت می‌کنند، باید از‌لحاظ خطر خودکشی مورد بررسی قرارگیرند.

علاوه‌بر تداخل‌های فوق، تداخل‌های حائز‌اهمیت دیگری مانند گیجی و خواب‌آلودگی و اختلالات‌شناختی نیز باید مورد توجه قرار‌گیرند. ضمن اینکه اغلب آنتی‌سایکوتیک‌های نسل قدیم مانند: هالوپریدول، تیوتیکسن، پرفنازین‌ و... به‌دلیل اینکه مسیر متابلولیسمی متفاوتی با متادون دارند، فاقد تداخل فارماکوکینتیکی با آن دارو می باشند. ضمناً  ریسپریدون، کلوزاپین و اُلانزاپین فاقد هرگونه تداخل‌دارویی با  متادون و بوپرنورفین می‌باشند.

نتیجه‌ی تداخلات داروهای ضد‌اضطراب بنزودیازپینی با متادون و بوپرنورفین می‌تواند مرگبار باشد، چرا‌که متادون و تا‌حدی بوپرنورفین می‌توانند با کاهش تعداد تنفس، اثرات داروهای بنزودیازپینی بر تنفس را تشدید‌کرده و منجر به قطع کامل تنفس‌گردند.

در‌بیمارانی‌که داروهای فوق را مصرف‌می‌کنند نیاز به دوزهای بالاتری از متادون وجود دارد. همچنین به‌دلیل اینکه بوپرنورفین نیز سوبسترای آنزیم CYP3A4 است، مشابه همین اثر نیز در‌مورد بوپرنورفین مشاهده خواهد شد.

داروهای ضدتشنج  دیگر مانند، Oxcarbazepine،‌Lamotrigine، Topiramate، Valproate Sodium به‌دلیل اینکه فاقد اثرات قابل‌توجه روی آنزیم‌های متابولیزان کبدی می‌باشند، گزینه‌های بهتری در بیماران تحت‌درمان با متادون و بوپرنورفین می‌باشند.

• تقریباً تمام مرگ‌های ناشی‌از متادون، در‌حضور سایر داروهای تضعیف‌کننده‌ی سیستم عصبی مرکزی بروز‌می‌کند. بیمارانی‌که به این مواد وابسته هستند یا همراه با متادون آنها را مصرف می‌کنند، درخطر بالاتری از مسمومیت با متادون قرار‌دارند.

تداخل با غذا:

از مصرف گریپ‌فورت همراه با متادون اجتناب شود چون باعث افزایش میزان جذب متادون می‌گردد.