بیماران مبتلا به سرطان‌پوست ملانومای پیشرفته، اگر با ترکیبی از دو داروی Nivolumab و Ipilimumab درمان‌شوند، بدون پیشرفت بیماری برای مدت بیشتری دوام می‌آورند تا اینکه با هر‌یک از این داروها به‌تنهایی درمان شوند. همچنین این بیماران صرف‌نظر از سن‌شان، در مرحله‌ی بیماری و اینکه جهش‌های محرک سرطان در ژن BRAF داشته باشند یا خیر، عملکرد بهتری نشان می‌دهند.

ترکیب دو دارو که دو مسیر مختلف تنظیم‌کننده‌ی سیستم ایمنی را هدف قرار‌می‌دهد، بقای بدون پیشرفت را در بیماران مبتلا به ملانوما که داروی دیگری دریافت نمی‌کنند بهبود می‌دهد. اما تاکنون مشخص نشده‌است که آیا این امر هنگامی‌که نتایج براساس وضعیت ژنتیکی، سن و میزان پیشرفته‌بودن بیماری آنالیز می‌شوند نیز صدق‌می‌کند یا خیر.  

Nivolumabکه‌یک مهارکننده‌ی پروتئین‌۱ مرگ سلولی برنامه‌ریزی شده‌است (و به‌نام PD-1 شناخته می‌شود)، به‌عنوان یک نقطه ایست بازرسی ایمنی (Checkpoint‌) عمل‌کرده و نقش مهمی در سیستم ایمنی بازی می‌کند.

Ipilimumab نقطه‌ی بازرسی CTLA-4 را مهار‌می‌کند که آن نیز نقش مهمی در سیستم ایمنی ایفا می‌نماید. یافته‌های حاصل از ارزیابی‌های گسترده، روی زیرگروه‌های از‌پیش تعیین‌شده‌ی بیماران مبتلا به ملانومای پیشرفته شواهدی فراهم می‌کند مبتنی‌بر اینکه ترکیب دو دارو درمقایسه با تجویز Nivolumab یا Ipilimumab به‌تنهایی، بقای بدون پیشرفت را در تعدادی از این زیرگروه‌ها، شامل بیمارانی که پیش آگهی ضعیفی دارند بهبود می دهد.

از ۹۴۵ ‌بیماردر‌ ۲۰ ‌کشور مختلف، بیمارانی به‌شکل تصادفی درمان ترکیبی یا یکی‌از داروها را به‌تنهایی دریافت‌کردند. کسانی‌که درمان ترکیبی داشتند به‌طور متوسط ۱۱/۵‌ماه بدون پیشرفت بیماری بیشتر زنده ماندند؛ در‌مقایسه با ۶/۹ماه برای بیمارانی‌که با Nivolumab و ۲/۹‌ماه برای بیمارانی‌که با Ipilimumab به‌تنهایی درمان‌شدند.

هنگامی‌که محققان در‌میان بیمارانی با یا بدون جهش نوع V600 در ژن BARF به زمان بقای بدون پیشرفت توجه‌کردند، میانگین زمانی بیمارانی‌که هر‌دو دارو را دریافت‌کرده بودند بدون جهش ۱۱/۲‌ماه و با جهش ۱۱/۷ماه بود. این میزان به‌ترتیب با ۷/۹ ‌ماه و ۵/۶‌ ماه برای بیمارانی‌که به‌تنهایی با Nivolumab و ۲/۸‌ماه و ۴‌ماه برای کسانی‌که با Ipilimumab به تنهایی درمان شدند مقایسه شد.  

اثربخشی درمان ترکیبی چه جهش‌های‌BARF ایجاد‌کننده‌ی تومور موجود باشند یا خیر، مشابه است و این امر برای درمانگرانی که بیماران مبتلا به ملانوما را درمان می‌کنند نکات ضمنی کاربردی مهمی را در‌بردارد.

وقتی محققان به گروه‌هایی از بیماران‌ که بر‌اساس گسترش بیماری به بخش‌های دیگر بدن (متاستاز) و اینکه آیا سن بیمار کمتر‌از ۶۵سال‌، بین ۶۵‌تا۷۵ و ۷۵سال یا بیشتر تقسیم‌بندی شده بودند (بیماران مسن‌تر اغلب قدرت کمتری برای مقابله با عوارض‌جانبی درمان داشتند) توجه کردند، الگوی مشابهی دیده شد.

در‌میان بیماران مبتلا به ملانومای متاستاتیک با تشخیص بدترین حالت (مرحله‌ی M1c)، زمان متوسط بقای بدون پیشرفت برای درمان ترکیبی ۸/۵‌ماه بود‌؛ برای Nivolumab به‌تنهایی ۵/۴ ماه و برای Ipilimumab به‌تنهایی۲/۸ ماه بود.

بیماران جوانتر از ۶۵ سال، زمان متوسط بقای بدون پیشرفت ۱۱/۷ماه (درمان ترکیبی)، ۵/۵‌ماه (Nivolumab)و۲/۸‌ماه (Ipilimumab) را نشان‌دادند درحالی‌که ۲۶۲‌بیمار با سن بین ۶۵تا‌۷۵ سال به‌ترتیب زمان بقای بدون پیشرفت۱۱/۱‌ ماه‌، ۱۲/۷و ۲/۹‌ماه داشتند.

برای افراد ۷۵ساله و بالاتر (۱۱۸بیمار) که از درمان ترکیبی استفاده‌کردند، این زمان محاسبه نشد زیرا بیماری هنوز پیشرفت نکرده بود؛ ۵/۳‌ماه برای کسانی‌که با Nivolumab یا ۴‌ماه برای کسانی‌که با Ipilimumab به‌تنهایی درمان شده بودند دیده‌شد.

زیرگروه‌های گنجانده شده در این ارزیابی کسانی بودند که مد‌نظر ویژه‌ی درمانگران ملانوما قرارگرفتند، مانند بیماران ۷۵‌سال و بالاتر. محققان براین باورند که این داده‌ها به بیماران و تأمین‌کنندگان مراقبت‌های بهداشتی آنها اطمینان خاطر می دهد که ترکیبی از Nivolumab و Ipilimumab صرف‌نظر از سن بیمار، حضور جهش BARF یا فاکتورهای پیش‌آگهی ضعیف، مؤثر خواهد بود.

در‌کل، عوارض‌جانبی شدید (درجه‌ی ۳‌تا‌۴) درمان در ۵۵درصد‌، ۱۶‌درصد و ۲۷‌درصد از بیمارانی‌که به‌ترتیب با درمان ترکیبی‌، Nivolumab و Ipilimumab درمان شدند رخ‌داد. شایعترین عوارض‌جانبی مربوط به شیوه‌ی اثرگذاری دارو بر سیستم ایمنی بود مانند اسهال، کولیت (التهاب مخاط کولون) و سطوح بالای آلانین آمینوترانسفراز (آنزیمی که سطح بالای آن نشان‌دهنده‌ی آسیب کبدی است).

ترکیب دو مهار‌کننده‌ی‌، Nivolumab و Ipilimumab نسبت به هر‌کدام از داروها به‌تنهایی، برتری دارد و این داروها عوارض‌جانبی، زیادی برای بیمار دارد و باید از بیمارانی‌که سودی از این نوع درمان نخواهند برد چشم‌پوشی ‌کرد. اندیکاتورهای پیش‌آگهی بد مانند جهش‌BARF، الگوی متاستاتیک یا سن بالا، اثر منفی بر‌بقای بدون پیشرفت (PFS) ندارد. بنابراین بیماران بیشتری می‌توانند برای این درمان درنظر‌گرفته شوند و تحمل درمان (Tolerance To The Treatment) نیز یک عامل مهمتر تلقی می‌شود.