دانشمندان در جدیدترین تلاش‌های خود برای یافتن شکل قوی‌تر درمان هدفمند سرطان، یک فناوری شیمیایی طراحی کرده‌اند که نه تنها مانند داروهای موجود، عملکرد پروتئین‌های مشکل‌دار سلول‌های تومور را مختل می‌کنند بلکه آن‌ها را تخریب نیز می‌نمایند.

در‌این روش از پروتئین خود سلول‌های تومور برای شکستن و رها‌شدن از پروتئین‌های محرک رشد سرطان استفاده گردید و در نمونه‌های آزمایشگاهی سلول‌های لوسمی و در حیوانات مبتلا به لوسمی مشابه انسان، منجر به مرگ سریع‌تر سلول‌های سرطانی در مقایسه با درمان‌های هدفمند مرسوم ‌(Conventional targeted) شد.

محققان از این روش برای ایجاد مهارکننده‌های پروتئین‌هایی که به‌هیچ دارویی پاسخ نمی‌دهند و غلبه‌بر مقاومت دارویی استفاده کردند که ایراد رایج درمان‌های هدفمند است. مقاومت، زمانی اتفاق می‌افتد که تومورهای پاسخ‌دهنده به یک درمان خاص بتوانند اثرات دارو را محدود‌کرده و رشد خود را از سرگیرند.

یکی‌از دلایل وقوع مقاومت آن است که پروتئین‌های وابسته به سرطان، اغلب چندین وظیفه در سلول دارند و درمان‌های هدفمند مرسوم، تنها یک یا تعداد کمی از این وظایف را مهار می‌کنند. دارویی مرسوم به پروتئین هدف ‌(Proteasome) اجازه می‌دهد تا سلول‌ها با دارو تطابق پیدا نمایند و مسیرهای جایگزینی برای پیام‌های رشد خود پیدا نمایند.

پژوهشگران در‌این بررسی شروع به طراحی رویکردهایی کردند که به جای تنها مهارکردن پروتئین‌های هدف، آنها را تجزیه نیز بنماید و این که محققان یک داروی مهارکننده را از نظر شیمیایی به دارویی تجزیه‌کننده‌(degrader drug)  تبدیل کردند بسیار ارزشمند است.

چنین کاری مستلزم دست‌کاری سیستم طبیعی حذف پروتئین در سلول است. پروتئین‌های استفاده شده یا آنهایی که مورد نیاز نیستند برای دور ریخته‌شدن توسط آنزیم‌ها به پروتئینی به‌نام ubiquitin متصل می‌شوند. سپس پروتئین‌های علامت‌دار شده به ساختاری به‌نامProteasome منتقل و در آنجا بازیابی و بازسازی می‌شوند. سه آنزیم برگردان‌کننده E1، E2 وE3 در چسباندن برچسب‌ها همکاری می‌نمایند.

تیم دکتر برادنر برای کنترل سیستم تخریب پروتئین‌های سرطان، یک رابط شیمیایی طراحی کردند که به مولکول داروی هدفمند متصل می‌شود. این رابط مانند یک قلاب یدک عمل می‌کند که سیستم تجزیه‌ی پروتئین سلول را مستقیم به پروتئین مورد نظر هدایت می‌کند و با اتصال به پروتئین،ترکیب دارو ـ تجزیه‌کننده‌ی پروتئین وارد عمل‌شده و آن را از بین می‌برد.

محققان فن‌آوری را مورد آزمایش قرار‌دادند که آن را «دگرونیمید» degronimids نامیدند و آن را در نمونه سلول‌های لوسمی در آزمایشگاه امتحان‌کردند. آنها با داروی‌JQ1 شروع‌کردند که BRD4 را به‌عنوان پروتئین هماهنگ‌کننده میان ژن‌های رشد سرطان  مهار‌می‌کند. آنها تطبیق‌دهنده‌ای از از فتالیماید (phthalimide ـ یک ترکیب شیمیایی‌مشتق‌از داروی تالیدوماید)  تهیه و آن را به JQ1 متصل کردند. فتالیماید برای اتصال آسان به آنزیم E3 به‌عنوان آنزیم تجزیه‌کننده‌ی پروتئین (به‌نام سربلون‌ Cereblon) طراحی شده بود که به‌عنوان قلاب اتصال‌دهنده بسیار مناسب‌بود.

وقتی محققان سلول‌های لوسمی را با ترکیب کنژوگه از JQ1 و فتالیماید به‌نام‌dBET1 درمان‌کردند، پروتئین ‌BRD4 درون سلول‌ها در کمتر از یک ساعت تجزیه شد. به نظر محققان چنین تجزیه‌ی سریع و گسترده‌ای نشان می‌دهد کنژوگه‌ها می‌توانند از ایجاد مقاومت سلول‌های سرطان در برابر درمان‌های هدفمند جلوگیری کرده یا روند آن را به تأخیر اندازند.

قدرت، انتخابی بودن و سرعت این رویکرد – از‌جمله توانایی هدف قرار‌دادن BRD4 به‌طور خاص ـ در رویکردهای بالینی به تجزیه پروتئین بی‌سابقه است.

محققان برای تعیین این که dBET1 دقیقاً چگونه عمل می‌کند، سطح تمام پروتئین‌ها را در سلول‌های لوسمیک در او ۲ساعت پس‌از درمان اندازه‌گیری کردند. تنها سه مورد:  BRD2، 3 و 4 از بیش‌از 7000 پروتئین درون سلول تجزیه شدند: 3H و BRD2: و این موضوع نشان از انتخابی‌بودن استثنائی هدایت شده توسط اهداف مورد نظر JQ1 داشت. گویی dBET1 توسط لیزر هدایت شده تا سیستم تجزیه پروتئین را روی پروتئین‌های هدف متمرکز نماید.

سپس محققان‌dBET1 را در موش‌های آزمایشگاهی مبتلا به شکل گسترده و تهاجمی لوسمی انسانی آزمایش کردند. مشابه نمونه‌ سلول‌های آزمایشگاهی، تجزیه‌ی سریع BRD4 در سلول‌های تومور و اثر ضدلوسمی قوی با عوارض جانبی معدود مشاهده شد.

محققان برای مشاهده‌ی این که آیا ترکیباتی به‌جز‌JQ1 می‌تواند به‌عنوان سیستمی هدایتی برای یک کنژوگه عمل کند، مجموعه‌ای از مولکول‌ها را طراحی کردند تا سیستم تجزیه‌ی پروتئین را روی ترکیبی به‌نام SLF قفل کند که پروتئینی به‌نام FKBP12 را هدف قرار‌می‌دهد. هنگام درمان سلول‌های سرطانی با SLF، مشاهده کردند اکثریت عمده‌ی FKBP12 را در سلول‌ها ظرف مدت چندساعت تجزیه کرد.

محققان باتوجه به‌این‌نتایج، درحال کار روی تولید مشتقی از dEBT1 هستند که به‌عنوان دارویی در مبتلایان انسانی استفاده شود و روش کنژوگه را برای درمان بیماری‌های غیرسرطانی دیگر که تهدیدکننده‌ی حیات می‌باشند (Life-Threatening Disease)تعمیم‌دهند.

ترکیبات dBET1 و dFKBP12 اکنون در مراحل آخر مناسب‌سازی برای اهداف درمانی در سرطان‌های دیگر و دیگر بیماری‌های غیربدخیم هستند. کاربردهای ترکیب مواد و روش استفاده روی این عوامل دارویی و دیگر داروهای هدفمند و همچنین پایه‌‌ی شیمیایی آنها در امریکا به ثبت رسیده است.

Ref:Science magazine 21May,‌2015