خانم‭ ‬سیاه‌پوست‭ ‬چاق‭ ‬۴۰ساله‌ای‭ ‬دچار‭ ‬درد‌شکم‭ ‬توأم‭ ‬با‭ ‬ضعف‭ ‬و‭ ‬خستگی‭ ‬پیشرونده‌ی‭ ‬چند‭ ‬روزه،‭ ‬به‭ ‬مطب‭ ‬مراجعه‭‌‬کرد‭ .‬در‭ ‬معاینه‌ی‭ ‬بالینی‭ ‬جز‭ ‬اکیموزهای‭ ‬کوچک‭ ‬در‭ ‬دست‌ها‭ ‬و‭ ‬پاها‭ ‬و‭ ‬کم‌خونی، یافته‌ی‭ ‬مهم‭ ‬دیگری‭ ‬وجود ‬نداشت‭.‬

نتیجه‌ی‭ ‬آزمایش‌ها‭ ‬عبارت‭ ‬بوداز‭:‬ هموگلوبین ‭‌‬۵گرم‭ ‬در ‬دسی‌لیتر‭.‬ تعداد‭ ‬پلاکت‌ها‭ ‬چهارهزار‭ ‬در‭ ‬میلی‌متر‭‌‬مکعب، ‬کراتینین‭‬ ۰/۸ میلی‌گرم‭ ‬در‭ ‬دسی‌لیتر ‬LDH 1368‭ u/‬L‭‬‭‬. در‭ ‬لام‭ ‬خون ‌محیطی،‭ ‬تعداد‭ ‬زیادی ‭‬schistocytes‭‬ ملاحظه‌شد‭.‬

تشخیص‌‭ ‬نوع‭ ‬اکتسابی ‭‬T.T.P داده شد و‭ ‬بیمار‭ ‬با‭ ‬روزانه‭ ‬تعویض‭ ‬پلاسما(‭‬Plasma exchenge(PEX و‭ ‬تجویز ‭ ‬Prednisoneیک میلی‌گرم به‌ازای‭ ‬هرکیلوگرم‭ ‬وزن‭ ‬بدن‭ ‬شروع‭ ‬گردیــد‭.‬ بعداً‭ ‬فعالیــت‭ ‬عیــار ‭‬ADAMST13‭‌‬ کمتر‭ ‬از ‭‌‬5درصد‭ ‬با‭ ‬میزان‭ ‬بازدارنده‌ی ‭‬Bethesda 3‭ ‬واحــد‭ ‬تشــخیـــصT.T.P‬ را‭ ‬تأ‌ییـد‭ ‬کرد‭.‬

بعداز‭ ‬6‭ ‬روز‭ ‬درمان‭ ‬با‭‬PEX، ‬بیمار‭ ‬بدون‌علامت‭‬(Asymptomatic)‭‌‬ با‭ ‬پلاکتهای‭ ‬178000‭‬در‭ ‬میلی‌متر‌مکعب‭ ‬گردید.‭‬2روز‭ ‬بعد‭ ‬تعویض‭ ‬پلاسما‭ ‬(PEX)‭ ‬ قطع شد.

سئوال:‬

1ـ‭ ‬آیا‭ ‬باید‭ ‬Rituximab‭ ‬در‭ ‬شروع‭ ‬درمان‭ ‬اضافه‭ ‬می‌شد؟

2ـ‭  ‬اگر‭ ‬تعداد‭ ‬پلاکتها‭ ‬۳‭ ‬روز‭ ‬بعد‭ ‬از‭ ‬قطع‭ ‬PEX‭ ‬به‭ ‬13000‭ ‬در‭ ‬میلی‌متر‭ ‬مکعب‭ ‬تقلیل‭ ‬یابد‭) ‬دلالت‭ ‬بر‭ ‬T‭.‬T‭.‬P‭‬مقاوم)‭ ‬آیا‭‬Rituximab‭ ‬ باید‭ ‬به‭ ‬PEX‭ ‬روزانه‭ ‬اضافه‭ ‬گردد؟

حال‭ ‬بیمار‭ ‬تا‭ ‬بعد‭‌‬از‭ ‬۳ ‬سال‭ ‬قطع‭ ‬تعویض‬ پلاسما‭ ‬خوب‭ ‬و‭ ‬طبیعی‭ ‬و‭ ‬عیار ‭ ، ‬ADAMST13‭ .‬ پنجاه و هفت درصد بود

یک‭ ‬سال‭ ‬بعد‭ ‬در‭‌‬حالی‭‌‬که‭ ‬بیمار‭  ‬Asymptomatic‭‬ بود ‭‬عیار ‭‬adamst‭ ‬13‭‬ بیمار‭ ‬به‭ ‬۴درصد‭ ‬با میزان ‬بازدارنده‌ی‭ ‬ Bethesda‭‬به ۱‌‬سقوط‭ ‬کرد‭.‬

آیا‭ ‬برای‭ ‬پیشگیری‭ ‬از‭ ‬عود‭ ‬بیماری‭ ‬باید‭ ‬Rituximab‭ ‬تجویز‭ ‬گردد؟

در‭  ‬سال‭ ‬1991‭ ‬کشف‭ ‬اثر‭ ‬درمانی‭ ‬تعویض‭ ‬پلاسما‭ ‬(PEX‭)‬در‭ ‬بیماران‭ ‬مبتلا‭ ‬به‭ ‬TTP‭ ‬باعث‭ ‬شد‭ ‬که‭ ‬مرگ‭ ‬و‭ ‬میر‭ ‬این‭ ‬بیماری‭ ‬از‭۹۰ ‬درصد‭ ‬به‭ ‬28‭ ‬درصد‭  ‬برسد‭. ‬

در‭ ‬سال‭‬1998‭ ‬در‭ ‬بیماران‭ ‬مبتلا‭ ‬به‭ ‬T.T.P اکتسابی،‭ ‬معلوم‭ ‬شد‭ ‬به‭ ‬علت‭ ‬کاهش‭ ‬آنزیم‭ ‬ADAMST13‭‬در‭ ‬اثـر‭ ‬بـازدارنده‌ی‭ ‬آن‭ ‬مســـئــول‭ ‬بیماری‭ ‬است.‭

بنابراین T.T.P‭‬ بیماری‭ ‬اتوایمیون‭ ‬محسوب ‌می‌شود‭.‬

لذا‭ ‬استروئید‭ ‬به‭ ‬درمان‭ ‬اضافه‭‌‬شد‭.‬ مصرف‭ ‬Rituximab‭ ‬یا‭ ‬Mabthera‭‬در‭ ‬سال‭‬1997‭‬توسطF.D.A‭‬ برای‭ ‬درمان‌‬لنفوم‭‬Non Hodgkins‭‬ تأیید‭‌‬شد‭.‌‬

گرچه‭ ‬مصرف‭ ‬این‭ ‬دارو‭ ‬برای T.T.P‭‬ تأیید‭ ‬نشده ولی‭ ‬با این حال‭  ‬تجویز‭ ‬آن‭ ‬از‭ ‬سال‭ ‬2002‭ ‬روبه ازدیاد‭ ‬است‭ ‬ولی‭  ‬مفید‭ ‬بودن‭ ‬آن‭  ‬در‭ ‬این‭ ‬بیماری‭ ‬هنوز‭ ‬نامعلوم‌می‌باشد.‬

این‭ ‬مقاله‭ ‬روی۳‬موضوع‭ ‬زیر‭ ‬توجه‭ ‬و‭ ‬تمرکز‭ ‬کرده‭ ‬است.‬

1ـ مصرف‭ ‬Rituximab‭ ‬در‭ ‬مرحله‌ی‭ ‬شروع‭ ‬و‭ ‬حاد‭ ‬بیماری‭ ‬توأم‭ ‬با‭ ‬تعویض‭ ‬پلاسما‭ ‬و‭ ‬استروئید.

2ـ‭ ‬تجویز‭ ‬Rituximab‭ ‬در‭ ‬موارد‭ ‬مقاوم‭ ‬بیماری (‬زمانی‭ ‬که‭ ‬اثر‭‬PEX‭ ‬با‭ ‬استروئید‭ ‬رضایت‭ ‬بخش‭ ‬نباشد).‬

3ـ‭ ‬به‭ ‬کارگیری‭ ‬Rituximab‭ ‬به‭ ‬عنوان‭ ‬پیشگیری‭ ‬از‭ ‬عود‭ ‬بیماری‭ ‬در‭ ‬افرادی‭ ‬که‭ ‬بدون نشانه ‬هستند‭ ‬ولی‭ ‬عیار‭ ‬ADAMST13‭ ‬بعد‭ ‬از‭ ‬بهبودی‭  ‬حمله‌ی‭ ‬اول‭ ‬بیمار‭ ‬بسیار‭ ‬کم‭ ‬است‭.‬
این‭ ‬نوشته‭ ‬از‭ ‬مجموع‭‬۲۵۸‭ ‬مقاله‭ ‬انتخاب‭ ‬و‭ ‬خلاصه‭ ‬شده‭ ‬است‭.‬

مصرف‭ ‬Rituximab‭ ‬در‭ ‬شروع‭ ‬درمان‭:‬T.T.P

در۳بررسی،‭ ‬تجویز ‭‬Rituximab‭ ‬در‭ ‬درمان‭ ‬T.T.P‭ ‬توأم‭ ‬با‭ ‬PEX‭ ‬و‭ ‬کورتیکواستروئید را‭ ‬به‭‌‬کار‭ ‬بردند‭.‬

یک بررسی observational، چهل بیمار‭ ‬درمان‭ ‬شده‭ ‬با‭‬Rituximab‭  ‬با‭ ۴۰ ‬بیماری‭ ‬که‭ ‬این‭ ‬دارو‭ ‬را‭ ‬نگرفته‭ ‬بودند‭ ‬مقایسه و ‬گزارش‭‌‬کرده‭ ‬که‭ ‬مصرف‭،‬Rituximab‭‬ مدت ‭‬بستری‭‌‬شدن‭ ‬بیمار‭ ‬را‭ ‬نسبت‭ ‬به‭ ‬گروه‭ ‬شاهد‭ ‬کاهش‭ ‬داد‭ .‌‬

شیوع‭ ‬عود‭ ‬بیماری‭ ‬در‭ ‬گروه‭ ‬شاهد‭ ۵۵ ‬درصد و‭ ‬بیماران‭ ‬درمان‭ ‬شده‭ ‬با‭ ‬ریتاکسی‬مب‭ ‬11‭‬درصد را نشان‌داد. ‬طول‭ ‬زمان‭ ‬پیگیری‭ ‬یک‭ ‬سال‭ ‬یا‭ ‬بیشتر‭‬بود‭.‬

به‌طور‌خلاصه به‌نظر‌می‌رسد ‬در‭ ‬بیماری‭ ‬که‭ ‬دچار‭ ‬حمله‌ی‭ ‬حاد‭ ‬T‭.‬T‭.‬P‭ ‬می‌شود،‭ ‬افزودن‭‬Rituximab‭ ‬به‭ ‬PEX‭ ‬و‭ ‬استروئید‭ ‬موجب‭ ‬بهبودی‭ ‬کامل‭ ‬در‭‌‬عرض‭‬2‭‌‬تا‌‭‬3‭‬هفته شده ‬و‭ ‬ممکن‭‌‬است‭ ‬عود‭ ‬بیماری‭ ‬را‭ ‬کاهش‌دهد.‬

مصرف‭ ‬Rituximab‭ ‬در‭ ‬حملات‭ ‬مقاوم‭ ‬بیماری‭ ‬:T.T.P

۷بررسی، ‬۱۱۹‭‬مورد بیمار‭ ‬گرفتار‭ ‬T.T.P‭‬ مقاوم‭ ‬به‭  ‬درمان را‭ ‬گزارش‭ ‬کرده‌اند‭. ‬تعداد‭ ‬پلاکت‌ها‭ ‬در‭ ‬تمام‭ ‬بیمارانی‭ ‬که‭ ‬با ‭‬ریتاکسی‌‬مب‭ ‬درمان‭ ‬شدند‭ ‬طبیعی‭ ‬و‭ ‬مدت‭ ‬بهبودی‭ ‬پلاکتها‭ ‬نسبت‭‌‬به‭ ‬گروه‭ ‬شاهد‭ ‬که‭ ‬این‭ ‬دارو‭ ‬را‭ ‬نگرفته‭ ‬بودند، کوتاه‌تر‭ ‬بود‭.‬ مدارک‭ ‬در‭ ‬۵بررسی‭ ‬دیگر‭ ‬نشان‭ ‬داد‭ ‬که‭ ‬مصرف‭ ‬Rituximab‭ ‬موجب‭ ‬بهبودی‭ ‬کامل‭ ‬در‭‌‬۸۵‭ ‬تا‭ ‬۱۰۰‭‌‬درصد از‭ ‬بیماران‭ ‬می‌گردد‭.‬

خلاصه‭ ‬این‭‌‬که‭ ‬در‭ ‬بیماران ‬مقاوم‭ ‬به‭‬‌درمان،‭ ‬افزودن‭ ‬ریتاکسی‌مب‭ ‬به‭ ‬PEX‭‬ و ‭‬کورتیکواستروئید‭ ‬باعث‭ ‬افزایش‭ ‬پلاکتها‭ ‬در‭ ‬بیش‭‌‬از ۸۰درصد‭ ‬شده‭ ‬و موجب ‬پاسخ‭ ‬درمانی کوتاه‌مدت‌تر ‬می‌گردد‭.‬

شیوع‭ ‬عود‭ ‬بیماری‭ ‬ممکن‭ ‬است‭ ‬نسبت‭ ‬به‭ ‬گروهی‭ ‬که‭ ‬این‭ ‬دارو‭ ‬را‭ ‬نگرفته‌اند‭ ‬در‭ ‬کوتاه‭‌‬مدت‭ ‬نقصان‌یابد‭.‬

کاربرد‭ ‬Rituximab‭‌‬‭ ‬نزد‭ ‬افرادی‭ ‬که‭ ‬در‭ ‬بهبودی‭ ‬کامل‭ ‬بدون‭ ‬علامت‭ ‬بوده  و‭ ‬عیار‭‬ADAMST13‭ ‬آنها‭ ‬کم ‭‬است‭:‬

در‭۸ ‬بررسی ‬ذکر‭‌‬شده که‭ ‬مصرف‭ ‬ریتاکسی‌مب‭ ‬به‭ ‬عنوان‭ ‬پیشگیری‭ ‬از‭ ‬عود‭ ‬بیماری‭ ،‬T.T.P‭ ‬ممکن‭‌‬است‭ ‬عود‭ ‬بیماری‭ ‬را‭ ‬کم‭ ‬نماید‭ ‬ولی‭ ‬پیگیری‭ ‬در‭‬این‭‌‬مورد‭ ‬نسبت‭ ‬به‭ ‬افراد‭ ‬شاهد (Historical) کم است.‭

در‭ ‬بررسی‌‬افراد زیاد(largest study)‬‬ سی درصد از ‭‬افرادی‭ ‬که‭ ‬بدون نشانه ‬بودند‭ ‬و‭ ‬فعالیت‭‬ADAMST13‭ ‬کاهش‭ ‬یافته ‬داشتند و‭ ‬ریتاکسی‌مب‭ ‬و‭ ‬یا‭ ‬درمان‌های‭ ‬دیگر ‬برای‭ ‬پیشگیری‭ ‬از‭ ‬عود‭ ‬بیماری‭ ‬می‌گرفتند،‭ ‬وجود‭ ‬خطر‭ ‬عود‭ ‬در‭ ‬آنــها‭ ‬که‭ ‬درمــان‭ ‬غیر‭ ‬Rituximab‭‬ گرفــته‭ ‬بودنـد‭ ‬بیشتر‭ ‬بود‭.‬

در‭ ‬بعضی‭ ‬از‭ ‬بیماران ‬Asymptomatic‭‬ بهبودی ‬طولانی‭ ‬است و افزایش عیار‭ ‬ADAMST‭ ‬13‭‬ حتی‭ ‬با‭ ‬مصرف‭ ‬متعدد‭ ‬ریتاکسی‌مب‭ ‬ایجاد‭ ‬نمی‌شود‭. ‬مصرف‭ ‬یکبار‭‬Rituximab‭ ‬ به‭ ‬عنوان‭ ‬پیشگیری‭ ‬را‭ ‬نمی‌توان‭ ‬معیار‭ ‬قضاوت‭ ‬قرارداد‭.‬

Ref: Wendy Lim etal The Role Rituximab in the management  of patient with acquired Thrombotic Thrombocytopenic purpura BLOOD 5 MARCH 2015. Volume 125 No 10