بی‌توجهی به سن بیماری که دچار عود لوسمی لنفوبلاستیک حاد می‌باشد، پیش‌آگهی و عاقبت‌ دارد.

موفقیت به رسیدن خاموشی کامل در این افراد مایوس‌کننده است زیرا دسترسی به آن خیلی کم و در موارد اخذ خاموشی کامل برای بار دوم، طول زمان این فراموشی بسیار کوتاه‌تر است و مسلماً به استراتژی و درمانی جدید برای رسیدن به پیش‌آگهی مناسب در این بیماران و افرادی که به‌درمان مقاوم هستند مورد نیاز می‌باشد.

عود بیماری زودهنگام در‌این بیماران به‌ویژه در بیمارانی که در‌حال‌گرفتن شیمی‌درمانی دچار عود می‌شوند، فوق‌العاده وخیم است.

گرچه شیمی‌درمانی شدید و افزایش مقدار داروها ممکن‌است در افراد مقاوم بر بیماری غلبه‌کند ولی زندگی عاری‌از پیشرفت بیماری (DFS) و طول عمرکلی(OS) بسیار محدود است.

اقدامات و تصمیمات متعددی درمورد درمان هدفمند(Targeted) روی آنتی‌ژن‌های سطح لنفوبلاست‌ها انجام شده که شامل آنتی‌ژن‌هایCD19, CD20, CD22 و CD52 می‌باشند. البته این‌کار موجب پیشرفت‌های قابل‌توجهی نشده‌است.

این نوشته مروری، تمرکز خاصی بر اقدامات بالینی در رده آنتی‌بادی‌ها شامل Naked Antibodies, Drug Antibody Conjugates, Immunotoxins و آنتی‌بادی‌های T-cell- engaging bispecific دارد. امیدواریم این آنتی‌بادی‌های نوین، موجب بهبودی قابل‌توجهی در پیش‌آگهی بیماران دچار عود و مقاوم به‌درمان گردد.

تا به‌حال پیشرفت بسیار زیادی (Tremendous) در درمان لوسمی لنفوبلاستیک حاد به‌دست‌آمده است.

در‌حال‌حاضر ۹۵درصداز کودکان مبتلا به ALL با درمان مناسب به‌خاموشی کامل (Complete Remission) دستیابی پیدا‌می‌کنند و ۸۵درصد تا ۵سال زندگی عاری‌از حادثه (EFS) را دارا می‌باشند.

در افراد بالغ سرعت درمانی مشابه با گروه اطفال دیده نشد. در مقام مقایسه گرچه افراد بالغ در حدود ۸۵درصد به خاموشی کامل می‌روند ولی ۳سال زندگی عاری‌از پیشرفت (DFS) و طول‌عمر کلی(OS) آنها کمتراز ۴۵درصد است. تجویز رژیم‌درمانی کودکان در بالغان موجب بهبودی در زندگی عادی‌از حوادث (EFS) و طول‌عمر کلی(OS) آنها گردیده است.

به‌رغم خاموشی کامل در کودکان و بزرگسالان، عود بیماری یک مشکل جدی می‌باشد.

عود بیشتر بالغان دچار ALL را مرتبط به ریسک بالای بیماری می‌دانند. به‌طور‌مثال تعداد بیشتری‌از بالغان کروموزم فیلادلفیای مثبت و یا ترانس‌لوکاسیون مختلط ژن لوسمی روی۱۱q۲۳ و تداوم (Minimal Residual Disease (MRD را دارا بوده و تحمل کمتری به درمان‌های شدید و درازمدت نشان‌می‌دهند.

شیمی‌درمانی نجات‌بخش (Salvage) اثر نه‌چندان خوبی در عود بیماری و مقاوم به‌درمان دارد و مدت‌زمان بهبودی درحدود ۲تا۷ماه است.

عاقبت بیمارانی‌که در‌حین درمان و یا بعد‌از CR عود می‌نمایند، چندبرابر بدتر است و طول‌عمر آنها کمتر‌از ۵درصد می‌باشد.

موفقیت در پیش‌آگهی دراز‌مدت در بیماران با عود بیماری و یا مقاوم به‌درمان بسته به قدرت در اخذ CR است ولی بیشتر بیماران بالغ بعد‌از اخذ خاموشی کامل(CR) به‌ندرت عمر طولانی می‌نمایند.

بنابراین قدرت و استطاعت در اخذ CR و مجال برای پیوند مغز‌استخوان، فرصتی طلایی برای بیماران به‌شمارمی‌رود.

زمان عمر عاری‌از بیماری (DFS) و طول‌عمر کلی (OS) با درمان‌های دست دوم معمولاً کوتاه است، مگر اینکه در زمان خاموشی پیوند مغزاستخوان صورت گیرد.

رژیم‌های متعددی در درمان بیماران با عود بیماری و یا مقاوم به‌درمان ارائه‌شده که خاموشی کامل در کمتراز ۳۰درصد به‌دست‌می‌آید.

برای این افراد سه داروی سایتوتوکسیک که اخیراً تأیید (Approved) شده عبارتند‌از:

Nelarabine ،Liposomal Vincristine وClofarabine که در بالغان به‌ترتیب ‌۳۱درصد، ۱۷درصد و ۲۰درصد مؤثر بوده است.

گرچه درمان نجات‌بخش در کودکان و بالغان دچار ALL نتیجه مطلوبی نداشته ولی فضای تحقیق مؤثری در‌این بیماری وجود دارد که می‌توان امیدوار بود تا داروهای نوین در درمان این بیماران مفید واقع گردد.

آنتی‌بادی‌های مونوکلونال در ALL:

لنفوبلاست‌ها آنتی‌ژن‌های متعددی در سطح سلول دارند. این آنتی‌ژن‌ها می‌توانند آنتی‌بادی‌های مخصوصی را جهت درمان هدفمند داشته باشند. بیش‌از ۹۵درصد‌B-Cell ALL تجلی آنتی‌ژن CD19 و بیش‌از ۹۰درصد لنفوبلاست‌ها آنتی‌ژن CD22دارند. بنابراین هدف قراردادن این آنتی‌ژن‌ها مرکز توجه اولیه‌ای برای درمان مونوکلونال آنتی‌بادی شده‌است، مضافاً بر اینکه آنتی‌ژن‌CD20 و CD52 در ۲۰تا۷۰درصداز B-Cell ALL به‌ترتیب موجود هستند. در‌ضمن لنفوبلاست‌ها به‌طور تی‌پیک تراکم زیاد آنتی‌ژنیک را در سطح خود دربر دارند.

گرچه آنتی‌ژن‌های سطح سلولی را لنفوبلاستها با سلول‌های طبیعی شریک هستند ولی نشان داده شده که مصرف آنتی‌‌بادی‌‌ها مانع از مصرف آنها در بیماران گرفتار ALL نمی‌باشد.

چهار نوع مختلف آنتی‌بادی مونوکلونال درحال حاضر در ALL استفاده می‌شوند:

Rituximab, Epratuzumab, Alemtuzumabو Naked Antibodies که با عمل سایتوتوکسیک، سلول‌های هدفی را تخریب‌کرده از‌بین‌می‌برد.

روش و شیوه چهارم یعنی Bispecific T-Cell Engaging Single-Chain Antibodies)BITE) در دو منطقه مختلف بر CD19 و CD3 یک پروتئین‌ روی سلول‌های اثر می‌کند. الحاق این Bite آنتی‌بادی موجب می‌شود که سلول‌های T-cell فعال‌شده و قاتل لنفوبلاست‌ها شوند.

درمان هدفمند CD20 یعنی Rituximab:

در لوسمی لنفوبلاستیک B-cell وجود و تجلی CD20 با پیش‌آگهی بد بیماری همراه است. تقریباً در حدود ۴۰درصداز موارد Pre B-ALL آنتی‌ژن CD20 مثبت دارند. نکته مهم این است که درصد و شدت  CD20-Positive در بیمارانی‌کهMinimal Residual Diseaseمستمر دارند، افزایش‌می‌یابد.

Rituximab آنتی‌بادی آنتی‌ یا CD20 اولیه یک آنتی‌بادی مونوکلونال است که توأم با شیمی‌درمانی در بیماران‌B-cell ALL مورد بررسی و تحقیق قرارگرفته‌است.

درمؤسسه MDACC) MD Anderson Cancer center) ۹۷ بیمار مبتلا به ALL با CD20 مثبت و کروموزم فیلادلفیای منفی با ۸ کورسRituximab  ۳۷۵میلی‌گرم به‌ازای هرمترمربع سطح بدن از راه ورید به ۴‌کورس پروتکل Hyper-CVAD اضافه و تجویز‌شد. نتیجه حاکی‌از ۳‌سال خاموشی کامل بیماری(CRD) و کاهش عود بیماری و افزایش طول عمر کلی(OS) بود، البته این نتیجه فقط در بیماران کمتراز ۶۰سال دیده‌شد؛ در‌مقام مقایسه ۷۰درصد در‌مقابل ۳۸درصد درمان استاندارد فاقد این ماده دریافت شد، در‌حالی‌که در بیماران مسن‌تر این نتیجه به‌دست‌نیامد.

در بررسی مشابه گروه آلمانی، مصرفRituximab  استخوانبندی پروتکل‌های درمانی‌ALL در نزد ۲۶۳بیمار مبتلا به ALL و CD20 مثبت در سنین ۱۵‌تا۵۵سالگی، ۸کورس‌Rituximab توأم با شیمی‌درمانی به‌کار‌رفت (در زمان Induction and Consolidation). گرچه تفاوتی در اخذ خاموشی کامل (CR) به‌دست‌نیامد ولی در تعداد بیشتری از آنها MRD منفی دیده‌شد. به‌ترتیب۶۰درصد در‌مقابل ۱۹درصد در زمان درمان Inducton و۹۰درصد در مقابل ۹درصد در زمان درمان استحکامی (Condsolidation). این موضوع ممکن‌است به این دلیل باشد که گروه آلمانی زمان خاموشی کامل (CRD) بهتر در ۳سال (۶۴درصد در‌مقابل ۵۸درصد) و طول زمان زندگی بهتر (۷۵درصد در‌مقابل ۵۴درصد) را به‌دست آوردند.

به این دلایل در‌حال‌حاضر فرانسوی‌ها مصرف Rituximab را در بیماران ALL در فاز۳ به‌کار می‌برند.

Ofatumumab:

Ofatumumab یک آنتی‌CD20 انسانی است که به منطقه جدایی از Rituximab ملحق می‌شود. این دارو با اشتیاق بیشتری نسبت به ریتاکسیمب به آنتی‌ژن CD20 متصل می‌گردد.

نتایج زودرس فاز۲ بررسی این ماده با پروتکل Hyper CVAD در افراد بالغ دچار ALL با  آنتی‌ژن CD20 مثبت به‌مقدار ۲گرم در ۴کورس بود که این پروتکل در ۲۵ بیمار باCR وMRD منفی به‌توسط فلوسایتومتری بررسی‌شدند و هر‌دو CRو MRD  ۹۰درصد بود. عارضه توکسیک این روش درمان مربوط به پروتکل Hyper CVAD بود.

۱سال زمان عاری‌از بیماری (DFS) و طول‌عمر کلی OS به‌ترتیب ۹۴درصد و ۹۲درصد بود. این نتایج مقدماتی، گواه بر‌آن است که این دارو امیدواری بیشتری را به‌بار آورده است.

درمان هدفی Alemtuzumab:

Alemtuzumab آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی است که بر‌ضد CD52 اثر می‌کند. به تنهایی اثر محدودی دارد ولی توأم با شیمی‌درمانی به‌نظر می‌رسد اثر درمانی بالینی بیشتری داشته باشد.

بررسی فاز۱ گروهCALGB 10102) Cancer and Leukemia group  B)، در ۲۴بیمار تازه تشخیص داده شده که همگی CD52 مثبت داشتند Alemtuzumab در زمان چهارمین کورس شیمی‌درمانی به‌کار رفت. در این آزمایش ۸۰درصد از موارد B-cell ALL و سن متوسط آنها ۳۷سال بود. میانگین زندگی‌کلی(OS) ۵۵ماه و میانگین زمان عاری رد بیماری (DFS) ۵۳ماه گزارش گردید.

۷۰بیمار در فاز ۲مورد بررسی هستند که امیدواریم نتایج امیدوارکننده تأیید شوند. البته باید دانست که Alemtuzumab ممکن‌است عارضه‌CMV و تبخال و Hep Zoster را شعله‌ور نماید.

درمان هدفی Epratuzumab C22:

Epratuzumab ایمیونوگلبولین انسانی آنتی‌بادی است که برضد CD22 اثر می‌کند. در گروه انکولوژی اطفال (CDG) این دارو را در عود بیماری به‌کار می‌بردند.

در ۱۵بیمار با CD22 مثبت افزایش چهار دوز Epratuzumab (۳۶۰میلی‌گرم به‌ازای هر‌مترمربع سطح بدن داخل ورید ۲‌بار در هفته) در زمان Induction سپس ۳کورس‌ شیمی‌درمانی با افزودن ۳دوز‌Epratuzumab فقط در اولین کورس، موجب خاموشی کامل در ۶۰درصد و۴۰درصد از‌بین‌رفتن MRD گردید.

در یک گروه وسیع‌تر در ۱۱۲ بیمار مبتلا به عود بیماری، توأم‌کردن این دارو به‌صورت هفته‌ای ۱‌بار و یا هفته‌ای ۲بار با درمانStandard، خاموشی کامل نه‌تنها مثل شیمی‌درمانی استاندارد فرقی نکرد (۶۵درصد در‌مقابل ۶۶درصد) بلکه پیش‌آگهی بیماران نیز بهتر نگردید.

اضافه‌کردن این دارو به ALL بالغان توأم با Clofarabine وCytarabine موجب (Overall Response Rate(ORR در ۵۲درصد (خاموشی کامل بدون بهبودی در خون) بیماران گشت که به‌طور قابل‌توجهی با درمان Historical متفاوت بود.

داروهای نوین دیگری چون Inotuzumab ,Ozogamicin, BL22&HA22 درمان هدفی CD19 تحت عنوان Combotox, SGH- CD19D و Blinatumomab, SAR3419 نیز در تعدادی از بیماران با نتایج مختلف امتحان شده است.

نتیجه:

استفاده از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال اکنون در درمان ALL بالغان جایگاه مخصوصی پیدا کرده است. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال جدید به‌خوبی تحمل می‌شوند و اثر مؤثری در بیماران مبتلا به عود بیماری و یا مقاوم به‌درمان دارا می‌باشند، مهمتر اینکه موجب کاهش و منفی‌شدن MRD شده است. ولی پیگیری و طول زمان بیشتر را لازم دارد.

نقطه ضعف درمان با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ظهور سلول‌های بدون آنتی‌ژن سطح سلولی می‌باشد که مصرف شیمی‌درمانی توأم را ضروری می‌نماید تا پیش‌آگهی بهتر، بخصوص در بیماران تازه تشخیص داده‌شده ALL به‌دست‌آید.

تعداد متعددی از این داروها در‌حال‌حاضر و در فاز۳ Clinical trial به‌کار گرفته‌شدند که هم‌اکنون نیز درجریان می‌باشند. بخصوص استفاده از Blinatumomab یا Immunoconjugate)INO) در بیماران مقاوم به درمان و یا عود بیماری و مقایسه آن با SOC) Standard Of Care).

ما مشتاقانه منتظر نتایج این اقدامات هستیم تا دانش ما را در درمان عودALL افزایش‌دهد.

Ref:Daniel J.Deangelo:The Use of Novel Monoclonal  Antibodies  In Treatment of ALL Harvard Medical School. Boston, MA ASH 2015