از نظر ژنتیکی، مهمترین عامل خطر ساز ژنتیکی برای پیشرفت بیماری پارکینسون(PD) وجود جهش در ژن گلوکوسربروزیداز (GBA) است و هدف از این مقاله، بررسی بالینی جهش GBA و سیر تکاملی ویژگیهای پیش در آمد PD میباشد.
طراحی، محیط و شرکتکنندگان:
شرکتکنندگان در بررسی علل و پیشدرآمدPD دراینگزارش پیگیری ۲سالهی مبتنیبر کلینیک، مجدداً موردارزیابی قرارگرفتند. بیماران مبتلا به بیماری گوشه (Gaucher Disease) نوع۱(GD) و حاملهای جهش هتروزیگوت GBA درسال ۲۰۱۰ از واحد اختلال ذخیرهی لیزوزومی در بیمارستانRoyal Free لندن انگلستان، وارد بررسیشدند. ۳۰ بیمار که پیشتر درآنها GD نوع ۱ تشخیصداده شده بود، ۲۸حامل جهش هتروزیگوت GBA و ۲۶ تَن درگروه کنترل ژنتیکی نامربوط درنظرگرفته شدند. معیارهای خروج از بررسی شامل تشخیصPD یا زوالعقل هم برای بیماران با GD و هم حاملهای جهشGBA و هرنوع بیماری عصبی موجود برای گروههای کنترل بود.
نتایج اصلی و اقدامات:
ارزیابی برای نشانگرهای بالینی با استفاده از مقیاسهای استاندارد برای هیپوسمیا، حرکت تند چشمها، اختلال رفتاری خواب، افسردگی، اختلالعملکرد اتونومیک، عملکرد شناختی و نشانههایحرکتی پارکینسون (بااستفاده از مقیاس رتبهبندی بیماری پارکینسون یکپارچه: UPDRS) انجام شد.
نتیجهگیریها و ارتباط:
نتایج این بررسی نشانگر آن استکه بهعنوان یک گروه، افراد جهش مثبتGBA وخامتی در نشانگرهای بالینی سازگار با پیشدرآمدPD بروزمیدهند. اینگروه از افراد، بهنظرمیرسد که ۱۰درصد با سرعت بیشتری درحال تکامل هستند.
در افسردگی قبلاز شروع نشانههای حرکتی، ممکناستPDوجود داشته باشد و شکایت موجود در بین ۱۲ تا ۲۲درصد از بیماران بود. افزایشی درگزارش نشانههای افسردگی در افراد مثبت جهش GBA در پیگیری وجود داشت. بیماران مبتلا بهGD ممکناست عوارضمتوسطتا شدید روانی، شبیه به بیماران با بیماریهای مزمن درازمدت داشته باشند. علاوهبراین، نمرات BDI از ۱ تا۱۰ با حداقل افسردگی و فقط ویژگی افسردگی سازگار هستند زیرا نشانگر بالینی PD پیشدرآمد کم است، اما ممکناست با دیگر ویژگیها بهصورت مؤثری ترکیب شده باشد.
اختلالشناختی خفیف ممکناست بهصورت پیشدرآمدی در پارکینسون یا DLB رخدهد. درحالحاضر، چند خط از شواهد برای اختلالشناختی بیشتر در افراد با GBA-PD ایجادشده درمقابلPD پراکنده وجود دارد و این ممکناست بار بیشتری از بیماریLB را در پارکینسونیسم مرتبط با GBA نشاندهد. جالب توجه است که در زیرگروهی از ۶فرد مثبت جهشGBA با نشانههای حرکتی پارکینسون، اختــلال خفیــف شناختی (MoCA score </=24 in 5/6, 83·3%) نشانهی پیشحرکتی اصلی است که در خطمبنایی وجود دارد که میتواند تخریب حرکتی خود را پیشبینی کند. نسبت به گروه شاهد، افراد باقیمانده مثبت جهش GBA مقدار MMSE وMoCA بسیار پایینتری را در پیگیری نشاندادند، البته این مقادیر از شروع بررسی تغییری نداشت و هنوز هم در محدودهی طبیعی برای عملکرد شناختی قراردارد.
افراد در گروهشاهد تغییر کوچک اما قابلملاحظهای را در UPDRS بخش دوم از سطح پایه نشاندادند.
جنبههای خاصی از UPDRS بخش دوم که درگروه کنترل بدتر شده بودند عبارتنداز: ۲/۱۱ (خارج شدن از تخت، ماشین و یا صندلی عمیق)،۲/۱۲ (راه رفتن بهعنوان نمونه، با استفاده از وسیلهی کمکی برایپیادهروی)، ۲/۵ (لباس پوشیدن برای مثال با دکمه). شکایتهای فردی درمورد سفتی، لرزش و بیتعادلی با افزایش خطر پیشرفت PD همراه است. بااینحال،UPDRS بخشدوم بهعنوان ابزاری برای فعالیتهای روزمرهی زندگی(ADL) درگروه شاهد درحال پیرشدن، طراحی یا رواییسنجی نشدند. براین باور هستیم که چیزی که باعث تغییرات درگروه شاهدشد، گروه کوچکی از افراد مسن (n=۶) بودند (متوسط سن۷۰/۵سال (محدودهی۶۲/۶- ۷۷/۸). درمقایسه، امتیاز بسیار قابلتوجهی UPDRS بخش دوم در پیگیری درمیان بیمارانGD این افراد را از افراد شاهد همسان شده متمایز میکند.
چندفرد مثبت جهشGBA (۱۰درصد) با یافتههای حرکتی معنادار وجود داشتند که با استفادهاز UPDRS بخش سوم تعیین شدند که با فیزیولوژی طبیعی (بهعنوان نمونه لرزش وضعیتی دوطرفه) یا اختلال استخوان/مفصلی موجود همپوشانینداشتند. این افراد معیارهای تشخیصی برایPD را نداشتند اما میتوانستند زیرگروهی از افراد مثبت جهشGBA را بیانکنند که بهسمتPD بالینی پیشرفت میکنند.
اثر داروهای همزمان را درنظر گرفتیم. بیشتر بیمارانGD نوع۱ (۸۳درصد) از درمان جایگزین آنزیم(ERT) استفادهمیکردند. این از سدخونی مغزی عبورنمیکرد و هیچ عوارض جانبیعصبی گزارششدهای ندارد. علاوهبراین،ERT هیچ تأثیر شناختهشدهای در ناهنجاری اتونومی نشاننداد. درمان کاهش بستر (SRT) ممکناست مشکلات حافظهای را درپیداشته باشد. بااینحال، تنها ۲ بیمارGD هنگام ارزیابی درحد پایه و پیگیری درمان SRT دریافتمیکردند و هیچکدام اختلالشناختی نداشتند.
تحقیق ما برای اولینبار به انجام پیگیری طولی گروه بزرگی از افراد مثبت جهشGBA قبلاز پیشرویPD میپردازد. بسیاری از تحقیقاتی که تاکنون در منابع منتشر شدهاند بر بیماران مبتلا بهPD ایجادشده تمرکز داشتهاند. انجام مقایسههای مهم بینPD پراکنده و پارکینسونیسم مرتبط باGBA و مشاهدهیتفاوتهای ظریف ضروریاست. فرصت پیگیری بیماران بهصورتآیندهنگرانه در گروهدرمعرضخطر منحصربهفرد، مانند این گروه برای تعیین زمان مناسب برای مداخله با درمان عصبی ضروری است.
یکیاز محدودیتهای این تحقیق آن بود که همهی محققان نسبت به وضعیت ژنتیکی افراد ناآگاه بودند. برای به حداقل رساندن هرگونه جانبداری ناظر، نمرات استاندارد مورد استفاده قرارگرفتند و تمام اطلاعات پیگیری دوباره موردبررسی قرارگرفتند. سایر انتقادات بالقوه؛ استفادهاز نشانگر پیشدرآمد و حساسیت، ویژگی و مقادیر پیشبین مثبت و منفی آنها است. وجود نشانگر بالینی بهتنهایی ممکناست برای پیشبینی دقیق اختلالعصبی در بیشتر موارد ناکافی باشد. بااینحال، نشانگرهای بالینی ممکناست همراه با دیگر شاخصهای بیوشیمیایی یا نشانگرهای تصویربرداری برای PD پیشدرآمد در ایجاد روش قابل اعتمادتری در پیشبینیPD بهکار برده شود.
دادههای این گروه سنی بیان میکند که هایپوسمیا اولین و حساسترین مارکر پیشدرآمد است. اختلالشناختی نیز یکویژگی اولیه است و ممکناست به اختلال شناختی افزایش یافته مرتبط باشد که باGBA-PD مشاهدهشد. نشانههایRBD، خاصترین نشانگر بالینی، درحالحاضر در افراد جهش مثبتGBA وجود دارد. مارکرهای افسردگی نیز ظاهر شدند اما باتوجه بهویژگیکم آنها بهعنوان نشانگر برای PD باید با احتیاط تفسیر شود. همچنین و شاید مهمتر از همه، کاهش قابلتوجهی در UPDRS وجود داشته است که همراه با اختلالRBD و افسردگی نشانمیدهد که نشانگر بالینی در برخیاز افراد از اینگروه مثبت جهشGBA در الگوییسازگار با پیشدرآمد بالینیPD تکامل یافتهاند.
