درعرض ده‌سال اخیر پیشرفت قابل‌توجهی در روشن‌کردن خاصیت ملکولی لنفوم CNS وmicroenvironment لنفوم، همینطور در تکامل و تحول درمانی و داروهای مدرن در این عارضه به وقوع پیوسته است.
گرچه زمانی تشخیص لنفوما، مصیبت عظیم با عاقبت بسیار بد به‌شمار می‌رفت ولی امروزه با درمان‌های جدید طول‌عمر طولانی و گاهی معالجه‌ی قطعی در تعداد زیادی از این بیماران به‌دست می‌آید.
پاتوژنز لنفوم CNS درمناطق مختلف درون neuroaxis و درمان مناسب در این بیماران نیاز به یک تیم مجرب دارد.
دراین مورد نه‌تنها هماتولوژیست وانکولوژیست سهم دارند، بلکه نیاز به دخالت نورولوژیست، جراح نورولوژی، نوروپسیکولوژی، افتالمولوژی و radiation oncology هم هست.
لنفوم اولیه‌ی مغز معمولاً به‌صورت یک توده (MASS) بروز می‌کند که ساختمان طبیعی مغز را به هم می‌زند. یگانه نمای هیستولوژیک اکثر لنفوم‌های CNS عبارت است از angiotropism که درآن سلولهای لنفومی ترجیحاً دراطراف عروق کوچک تجمع یافته و موجب اختلال درهماهنگی Blood brain barrier می‌شوند(شکل۱).
نش
انههای بالینی:
دربررسی‌های گذشته‌نگر سالهای اخیر ملاحظه‌شده افرادی‌که مورد بیوپسی مغز قرارگرفته‌اند90درصد آنها لنفوم اولیه‌ی مغز داشته‌اند. سن متوسط 56 سال و نسبت مرد به زن 1/7به1 بوده است. علائم بالینی نسبت‌به محل اناتومیک ضایعه متفاوت است. بیش‌از60درصد بیماران دچار اختلال شناختی، موتور و پیاده‌روی30درصد اختلال بینایی و20درصد تشنج بوده‌اند. همراهی بیماری leptomeningeal تقریباً در 15تا20درصد مواردasymptomatic بوده‌است.
گرفتاری اعصاب جمجمه، نخاع و یا cauda eqina نادراست.
لنـــفوم داخـل چشــمی (intra ocular) معمولاً با تاری چشم، کاهش دید چشم و فتوفوبی و درد چشم با درگیری هردو چشم تظاهر می‌نماید(شکل۲).
درمان لنفوم CNS:
عمل‌جراحی: به‌طوری‌که می‌دانیم تشخیص لنفوم سیستم عصبی مرکزی بر‌پایه‌ی بیوپسی قرار دارد.عمل‌جراحی اگر‌سیو ممکن‌است خطر پس‌از جراحی را به‌وجود آورد. دراین‌مورد باید تصمیم فردی (individual) باشد فقط عمل بزرگ موقعی مفید خواهد بود که توده‌ی بزرگ با حدود مشخص بوده و موقع برداشتن صدمه‌یی به اطراف نزند. دراین‌صورت تسکین و رهایی فشاری توده سریع بوده و امکان این را می‌دهد که تجویز استروئید را سریعتر کم کرد(tapering).
رادیوتراپی: اصولاً رادیوتراپی تمام مغز جواب سریع درلنفوم CNS می‌دهد ولی امروزه تجویز آن به‌علت اثر مفید داروهای جدید و به دلایل زیر محدود شده‌است:
1ـ کنترل ناقص ضایعه‌ی لوکال
2ـ گسترش سلولهای لنفومی به‌خارج مغز و مایع‌نخاع
3ـ اثر مضر و زیان‌آور به اعمال مغز
دریک بررسی اثر رادیوتراپی به‌تنهایی(36-40GY)در 90درصد بیماران پاسخ درمانی داشته ولی طول عمر کلی 11/6ماه بود و در 60 درصد این افراد ضایعه درمحل رادیوتراپی شده پیشرفت‌کرده و به‌طور افزاینده علائم نوروتوکسیسیته دراز‌مدت چون اختلال در شناسایی و حافظه incontinence و راه‌رفتن مشاهده می‌شود. مسلماً رادیوتراپی درمورد افرادی‌که به Methotrexate مقاوم هستند درمان اصلی است.
درمان حمله‌ای: نتایج بررسی‌های Canellos وهمکارانش درسال1970 اثر غیر‌قابل‌انتظار دوز بالای متوترکسیت (HD.MTX) توأم با Leukovorin درعود لنفوم مغز نشان‌داد.
در ده‌سال اخیر دوز بالای MTX به‌عنوان استخوان‌بندی درمان لنفومCNS شناخته شده‌است مرکز سرطان Sloan Kettering نشان داده است که تجویز Methotrexate 3/5 گرم به‌ازای سطح بدن نیاز به‌تزریق داخل‌نخاعی متوترکسیت را مرتفع کرده. ملاحظات ما نیز تجویز MTX بیش‌از3 گرم به‌ازای سطح بدن از راه ورید هر 2هفته یک‌بار برای 6 دوره این توصیه را تأیید کرده. تا امروز تعداد دوره‌های تجویزی این دارو تعیین نشده معمولاً چهار دوره، خاموشی کامل در اکثر موارد ایجاد می‌کند. ما بعداز اخذ بهبودی کامل بعد از 6 دوره 2بار دیگر این دارو را تجویز می‌نمائیم. طبق اطلاعات Batchelor و همکارانش درحدود20درصد بیماران مبتلا به لنفوم اولیه CNS زندگی طولانی عاری از پیشرفت بیماری را با مصرف MTX به‌تنهایی خواهند داشت. مهم وجای تأکید است که درباره‌ی توکسیسیته‌ی نسج کلیه متوترکسیت ذکر شود. نفروپاتی MTX به‌علت رسوب این ماده و 7-OH-Methotrexate در توبول‌های کلیه که تهدید مرگ در 5 درصد بیماران می‌نماید لذا بیمار باید کاملاً هیدراته شده، ادرار قلیایی شود واز تجویز آسپیرینFluoroquinolone، مشتقات پنی‌سیلین و سولفامیدها خودداری شود.
مهم است که یادآوری شود برای کاهش خطر نفروپاتی CT اسکن با کنتراست را که حاوی ید است لااقل با فاصله‌ی 2روز از مصرف MTX انجام داد. همچنین وجود third space fluid باید فوراً شناخته شده خارج (Drained) شده و Leukovorin 24ساعت بعداز MTX به‌مقدار کافی شروع گردد، مایع فراوان مصرف شده، ادرار قلیایی بماند.
زمانی‌که دفع متوترکسیت از کلیه به تعویق افتد تجویز (carboxypeptinase-G2) آنزیم باکتریالrecombinant که درسال2012 به‌وسیله‌ی FDA قبول شده و توکسیسیته‌ی سرمی متوترکسیت را درعرض 15دقیقه از بین می‌برد.
Combination-Modality Regimens
De-Angelis و همکارانش بنیان‌‌گذار توأم‌کردن داروهایی که از Barries پرده‌ی مغز می‌گذرد مثل Procarbazine و سپس رادیوتراپی تمام مغز بود. با این طریق متوسط عمر عاری از پیشرفت بیماری به 2سال رسید. بعداً Theil & colleagues نشان‌داد که حذف رادیوتراپی از درمان توام داروها زیانی به‌بار نمی‌آورد.
درعرض15سال اخیر علاقه‌ی قابل‌توجهی در درمان استحکامی (Consolidation) توام با پیوند اتولوگ با‌مصرف داروهای نفوذ‌پذیر داخل مغز و مننژچون carmustin,thiotepa, cyclophosphamide, busulfan, high dose cytarabine وetoposide به‌وجود‌آمده است(جدول۱).
قابل‌توجه است که مصرف پروتکل BEAM combination سپس پیوند اتولوگ به‌عنوان نجات (rescue) دریــــک بررسی single-institution امیدوارکننده نبود.
درمان همزمان لنفوم سیستمی و مغز موقع تشخیص:
نحوه‌ی درمان ما دربیمارانی‌که دچار لنفوم عمومی توام با نسج مغز و یا leptomeningeal هستندکه معمولاً large cell و یا به‌ندرت intravascular در زمان تشخیص هستند این است که بعداز مرحله‌بندی بدن و سیستم عصبی آنها را با دوز بالای متوترکسیت (HD-MTX) بین3تا8گرم به ازای متر‌مربع سطح بدن با نجات‌دادن (Rescue) لوکوورین هر2هفته یک‌بار جمعاً 8 دوره به‌اضافه رژیم استاندارد R-CHOP شامل (سایکلوفسفاماید، ادریامایسین، انکوین، پردنیزولون و Rituximab) هرسه هفته یک‌بار جمعاً تا 6 دوره درمان می‌نمائیم.
موقعی‌کهCHOR-R و HD-MTX باهم در یک‌هفته قرار‌می‌گیرند ما ابتدا HD-MTX روز اول و R-CHOP را روز سوم تجویز می‌نمائیم.
توصیه می‌کنیم بیمارانی‌که با درمان حمله‌یی M-R-CHOP به‌خاموشی Complete remission درسیستم عصبی وکل بدن را اخذ نموده‌اند و آنها که اعمال کافی اورگان‌های بدن را دارند بهتر‌‌است با etoposide-cytasabine)EA) درمان استحکامی (Consolidation) را دریافت نمایند.
تجربه‌ی ما گرچه به‌علت کمیاب بودن این عارضه توأم باهم محدود است باعث می‌شود که بیمار عمرطولانی به‌دست آورد بدون اینکه رادیوتراپی کل مغز را به‌عنوان درمان استحکامی نیاز داشته باشد و مواجه باعوارض رادیوتراپی نگردد.
:Ref
James L,Neel K. Gupta et al How I treat CNS lymphoma University of California, San Fransisco, CA Blood. 30 Oct. 2013.Vol 122,No 14
ثبت نظر