سندرم میلودیسپلاستیک

سندرم میـلودیـــسپلازی اصطلاحی است در پاتولوژی که شامل آنومالیهای سلولی و یا دیسپلازی در یک یا چنـد رده هماتویویزیس را بیان می‌کند.
درکلسیفیکاسیون (World Health Organization (WHO درباره‌ی‌تومورهای هماتوپوئیتیک و نسج لنفاوی MDS تعریف می‌شود که یک عارضه‌ی کلونال در بن‌یاخته stem cell به‌وجود می‌آید که موجب سایتوپنی، میلودیسپلازی و اریتروپوئیز معیوب بعد و قبل گشته، خطر پیشرفت آن به لوسمی میلوبلاســتیک حــاد (AML) پیدا می‌شود.
میلودیسپلازی فقط مختصMDS نمی‌شود بلکه درسایر  نئوپلازی‌های میلوئید نیز یافت می‌شود مثل MDS/MPN که شاملCMML، لوسمی مزمن l(aCML,BCR-ABL negative)، RARS-thrombocytosis,(JMML) Juvenile Myelomonocytic Leukemi می‌باشد.
گرچــه انواع مختـــلف نئوپلاسمهای میـلوئیـد چـون (CML.Myelofibrosi, PRV.ET)  مشخصات شخصی خود را دارند ممکن‌است در آنومالیهای مرفولوژیک صفت مشترکی داشته باشند. مثال دراین‌مورد آنمی مقاوم با ring siderblasts توام با ترومبوسیتوز شدید (RARS-T) که هردو خصوصیتهای MDS و میلوپرولیفراتیو را دارا می‌باشد که زیربنای ژنتیک واحدی را ممکن‌است داشته باشند.
عارضه‌یMDS اکتسابی است (Aquired clonal stem cell disorder) ازنظر اپیدمیولوژی بیشتر از ده هزار مورد درسال با سن متوسط 65سال، غالباً در مردها دیده می‌شود. (۱/۸ برابر نسبت به بانوان)

علائم بیماری:
بیشتر افراد مبتلا به MDS بدون علائم هستند. چون کم‌خونی و یا سیتوپنی خفیف و به‌کندی پیش می‌رود. در غالب اوقات تصادفی در آزمایشCBC به‌وجود آن پی‌برده می‌شود. اکثراً ضعف و بی‌حالی وجود عفونت به‌علت لکوپنی فرد را به‌سوی پزشک می‌کشاند.
در معاینه ممکن‌است طحال بزرگ توام با رنگ پریدگی یافت شود.
کم‌خونی در 85 درصد نوتروپنی در 50 درصد ترومبوسیتوپنی در 40 تا 65 درصد ملاحظه شود. عارضه ممکن است ایدیوپاتیک و یا ثانویه در اثر شیمی درمانی با مواد alkylating، رادیاسیون، بعضی از داروها به‌خصوص benzene باشد.
علائم لابراتواری، کم‌خونی ممکن‌است در‌اثر تجویز خون مخفی باشد اکثراًMCV طبیعی و یا افزایش یافته توأم با ovalomacrocyte در لام خون محیطی خواهد بود. تعداد گلبولهای سفید طبیعی و یا کاهش یافته توام با انومالی pseudo-pelger Huël کاهش گرانول در سیتوپلاسم و کاهش لوبولاسیون در هسته باشد، پلاکتـها در نیمی از بیـماران کاهش دارد.
مغزاستخوان اکثراً و شدیداً پُرسلول و به‌ندرت ممکـن‌است کم‌سلول باشد. افزایـش اریتروپوزیس توأم با دیسپلازی binucleated, megaloid  multinucleated،vacuolated cylopfasis که در رنگ‌آمیـزی برای آهن (prussian blue stain) بعضی وقت sideroblast زیاد دیده می‌شود.
دسته‌ی میلوئید اکثراً انحراف به‌چپ (left shift) توأم با افزایش promyetocytes وblast را نشان‌می‌دهد.
در تـــرومبوپــوئیــتزیــس مگاکاریوسیت‌ها غیرطبیعی به‌صورت تک‌‌هسته‌ (dysplastic) دیده می‌شود (شکل1).

تقسیــم‌بندی انــواع MDS برطبق WHO 2008: (شکل۲)

آنومالیهای سیـــتوژنتیک del(20q)del(5q),Mono7, del(7q),Trisomy8.

آنومــالی‌های مــولکولــر ETV6 وEZH21 وTP53 وSF3B1 وASXL1 وBUNX1 که ارزش پیش‌آگهی (prognostic significan) دارند.

میلودیسپلازی باید از کمبود ویتامینB12 و اسیدفولیک،کمبود مس و بیماری‌های ویروسی مثل HIV اثر داروها به‌طور حاد و یا مزمن افتراق داده شود.

درمان:
میلودیسپلازی بیماری خیلی هتروژن است فاکتورهای متعددی درآن دخیل است که باید درمان مناسب در هرنوع آن مدنظر قرارگیرد. ارجح‌ترین علائم کم‌خونی است که در‌آن باید esythropoietin به‌مقدار 30.000units زیر‌جلد هفته‌یی یک‌بار استفاده کرد. این دارو ممکن‌است Hb وHCT را بالا برد و دیگر بیمار وابسته به ترانسفوزیون خون نباشد به‌خصوص اگر اریتروپوئیتین خون مریض کمتراز 100mu/ml و یا صد واحد در لیتر باشد درحالی‌که اگر اریتروپوئیتین بیمار 500units/l باشد کوچکترین اثری نخواهد داشت. اثر کلی (over all) این دارو در 20درصد بیماران خواهد بود.
تجویز آن به‌مدت چهار هفته منطقی‌‌‌ است اگر اثر نکرد ادامه‌ی آن بـــه ‌علــت گرانی دارو تــوصیه نمی‌شود.
افزایش عامل رشد G-CSF به‌طور متناوب ممکن‌است اثر اریتروپوئیتین را افزایش‌دهد (هفته‌یی 3‌بار) متأسفانه بیمارانی‌که وابستگی شدید به تزریق‌خون دارند بعید است به این داروها جواب دهند. این بیماران که به‌مدت طولانی خون دریافت می‌کنند را به‌علت انبارشدن آهن بدنشان باید با deferasirox به‌مقدار 20mg به‌ازای کیلوگرم وزن بدن درمان شود (iron chelotion).
بیمارانی‌که نوتروپنی شدید دارند ممکــن‌است به G-CSF جواب دهند.
نشان داده شده‌است که تجویز دهانی (Oral) آنالوگ thrombopoietin چونromiplostin و elthrombopag به‌علت باند‌شدن با گیرنده‌ی (receptor) ترومبوپوئیتین در افزایــش تعــداد پلاکتها مـؤثر بـوده است.
به‌ندرت بعضی از این بیماران به مصرف داروهای ایمونوسوپرسیو چون ATG پاسخ مثبت می‌دهند. به‌خصوص اگر دارای سن کمتر از 65‌سالگی، فقدان 5q و داشتن HLA-DRAS باشند.
 درافرادی‌که به این داروها جواب نمی‌دهند تعدادی از داروها مثل Lenalidomide درافرادی‌که وابسته به تزریق خون هستند به‌خصوص در تشخیص که سندرم 5q دارند در 70 درصد مفید خواهد بود. این اثر 2‌سال طول خواهد کشید، مضافاً به اینکه در نصف این بیماران آنومالی 5q از بین خواهد رفت. مقدار این دارد 10mgروزانه است اثر سوء آن نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی وترومبوز وریدی است به این دلیل این افراد باید روزانه mg 325 آسپــیرین مــصرف نمایند.
Azâcitidine  درمان انتخابی در بیماران MDS با خطر زیاد می‌باشد که علائم بالینی و آنومالیهای خونی را ازبین برده، طول‌عمر بیمار را افزایش‌داده و عارضه‌ی AML را به تأخیر می‌اندازد. مقدار آن 75‌میلی‌گرم به‌ازای سطح بدن برای 5 تا 7 روز  و هر 4 هفته یک‌بار می‌باشد. تجویز توأم azacitidine با lenalidomide امیدوار‌کننده بوده است.
داروی وابسته به Hypomethylating دیگر چون decitabine نیز اثر مشابهی با azacitidine دارد ولی در طول‌عمر کلی (OS) مؤثر نیست.
درمان با پیوند مغزاستخوان آلوژن نجات‌دهنده‌ی این بیماران می‌باشد ولی محدودیتهایی چون سن بالای بیماران و کندی پیشرفت بیماری در تعداد کثیری از آنها، مشکل ‌دهنده‌ی مناسب مانع از اقدام سریع در‌آن است. درمورد مناسب‌ترین و بهترین زمان پیوند دراین بیماران عقاید متفاوت است ولی درمورد reduced intensitiy conditioning اتحــاد نــظر وجــود دارد.

پیش‌آگهی:

میلودیسپلازی نهایتاً بیماری کشنده است. درمان قطعی درپیوند مغزاستخوان آلوژن دیده می‌شود. بستگی به عوامل خطرساز دارد که اثر آن در 30 تا60 درصـد مفید واقع می‌شود.
اکثر بیماران دراثر ابتلا به عفونت و یا خونروی از بین می‌روند.
بیمارانی‌که دچار سندرم 5q هستند پیش‌آگهی بهتر وطول عمر حدود 5 سال دارند.
بعضی از بیمارانی‌که درخطر کم (low risk) قراردارند نیز به‌همین مدت عمر می‌کنند مشروط بر اینکه تعداد بلاستهای مغزاستخوان کمتر از 5 درصد و از خطر سایتوژنتیک low risk باشند.
بیمارانی که دچار excess blast و یا CMML شانس تبدیل‌شدن به لوسمی حاد در 30‌تا‌۵۰ درصد را دارند و عمــر کمتر‌از 2‌سال خواهند داشت.

 Ref: NEJM 2009. 361,1872
NEJM 2011.364,2496
BLOOD, 12 Dec 2013,Vol 122, No24
Couret Medical Dirgnosis 2014