چگونه AML را درمان نمائیم؟

سالانه بیش‌از یک چهارم میلیون تن از جمعیت دنیا به AML دچار می‌شوند.

به رغم پیشرفت قابل توجهی که در درمان این بیماران در ۳۰ سال اخیر به دست آمده، یک سوم افراد جوان و ۹۰درصد افراد پیر از  این بیماری فوت می‌کنند. سن متوسط این بیماران در ۳دهه‌ی اخیر به علت اشتیاق پزشکان به معالجه‌ی این بیماران افزایش یافته و به۷۲سالگی رسیده است. بیشترین چالش پیش‌رو تعیین سن درمان بیماران  می‌باشد. در حالی که نیاز بیشتری در معالجه‌ی افراد بالغ احساس می‌شود.

فهم بهتر در عامل پیش آگهی‌دهنده و پیوند مغز استخوان آلوژن و کشف داروهای هدفمند (Target) کمک اندکی در پیشرفت درمانی این بیماران که جمعیت زیادی را در دنیا تشکیل می‌دهند،  نموده است.

گرچه کسب اطلاعات وسیع (explosion) در پاتوژنز مولکولر AML به‌دست آمده و این مطلب امید زیادی را در آینده برای درمان مولکول‌های معیوب جهت از بین بردن  سلول‌های بدخیم به بار  آورده  است.

روش درمان از سال‌های ۲۰۱۰ به بعد رابه صورت موارد مختلف در اینجا توضیح می‌دهیم.

مقدمه:

بیماری‌های کمی جز AML این‌قدر شوق و هیجان پزشکان را برای درمان این بیماری برانگیخته است و این موضوع با پیشرفت دراماتیک در پاتوژنز بیماری، پروگنوز و انتخاب درمان با رشد سریع ارتباط دارد. ولی شکاف وسیعی بین آگاهی از وضعیت مولکولی بیماری و درمان آن وجود دارد. سن متوسط این بیماران بر پایه‌ی گزارش swedish Acute Leukemia Registry ۷۲ سال است.

گرچه قدری پیشرفت در ۴دهه‌ی اخیر در درمان این بیماران به دست آمده، ولی  فقط حدود ۳۵درصد از  افراد  جوان که در clinical trial بوده‌اند زنده‌اند. (تصویر۱) در درمان افراد پیر  تا به حال بسیار کم و یا هیچ پیشرفتی دستگیر نشده است. در حقیقت یک نوع نادر از این گروه بیماران AML۳ یا لوسمی پرومیلوسیتیک هستند که با درمان به زندگی لذت‌بخش دسترسی پیدا می‌کنند.

به هر حال پیشرفت‌های اخیر مـولـکولـر و فـاکتــورهـای پیش‌آگهی‌دهنده‌ی پیوند مغز استخوان آلوژن و کشف داروهای جدید هیجان زیادی را ایجاد خواهد کرد. تا یک حدی درمان AML افراد بالغ استاندارد شده ولی اطلاعات سخت و محکم مروری در این مورد کم و نامطمئن است. این  نامطمئنی در دوگانگی درمان حمله‌ای و درمان نگهدارنده‌ی بعد از پیوند محسوس است. توصیه و نصایحی که در اینجا می‌کنیم بیشتر بر پایه‌ی نتیجه‌ی آزمایشات و تجاربی است که ما در طی سالها آموخته‌ایم و جانشین شرکت در clinical trial که دقیقاً تزئین، پیگیری و جستجو می‌شود نمی‌باشد.

بیمار شماره۱

خانم۴۸ ساله با تشخیص AML دیده شد.

CBC بیمار عبارت بود از گلبول‌های سفید 23000 در میلیمتر  مکعب با ۲۲درصد بلاست. هموگلوبین 8.1 گرم در دسی‌لیتر، تعداد پلاکتها ۳۲۰۰۰ در میلیمتر مکعب.

مغز استخوان شدیداً با میلوبلاستها که تجلی آنتـی‌ژن CD-33, CD.34, CD-13 داشتند اشغال شده بود. کاریوتایپ طبیعی بود و در بررسی موتاسیون ژن NDMI, ITD.FLT3 و CEBPA منفی داشت. بیمار از نظر HLA ،خواهر و برادر  (Sibling) متجانس داشت.

پرسش این است که درمان حمله‌ای induction انتخابی خوب (Optimal) و بعد از خاموشی کامل (Complete response) چیست؟ آیا بهتر است درمان تشدیدکننده‌ی (Consolidation) بعد از خاموشی کامل تجویز شود یا خیر و آیا باید پیوند مغز استخوان آلوژن را برای عود بیمار محفوظ نگهداشت؟

گرچه در اوایل سال ۱۹۹۰ بررسی‌های تصادفی Randomized شده دلالت بر این می‌کرد که amsacrin, mitoxanirone, Idarubicin و Aclazubicin اثر بهتری از daunorubicin دارد ولی بعداً معلوم شد این داروها ارجحیتی نسبت به daunorubicin بخصوص به مقدار 90mg بازاء مترمربع سطح بدن ندارند. قبلاً این دارو به‌مقدار 45mg/m2 مصرف می‌شد ولی اکنون ثابت شده در بیماران جوان کمتر از ۶۰ سال، مقدار 90mg/m2 موجب خاموشی کامل بیشتر و عمر طولانی‌تر می‌شود. (تصویر ۲ A-B)
در حدود ۷۰ درصد از بیماران جوان‌تر با این دارو وارد خاموشی کامل (CR) می‌گردند. اطلاعات منتشر شده در مورد پاسخ درمانی به این صورت است که مثلاً عارضه‌ی خونی anlecedet یا AML وابسته به درمان، آتیه بدتری نسبت به AML به خودی خود ایجاد شده دارد. مقدار Daunorubin ۹۰ میلی‌گرم بازاء مترمربع سطح بدن امن و بدون خطر است و همین دارو به مقدار 60mg/m2 نیز اثر مشابهی‌دارد.

این بیمار در گروه خطر intermediate با کاریوتایپ طبیعی قرار دارد. پیشرفت در طبقه‌بندی مولکولر بخصوص بیماری‌که کاریوتیپ طبیعی دارد، امروزه نسبت به سابق نشان‌دهنده‌ی خاموشی کامل ۵۰درصد به ۷۰درصد رسیده است و در این بیمار که موتاسیون‌های نامناسب وجود ندارد، چون FLT3-ITD و موتاسیون‌های مناسب مثل CEBPA و NPMI دارد، بنابراین او‌را در گروه با خطر متوسط‌می‌گذارد.

پیوند آلوژن  (AIIO-HCT) قوی‌ترین اثر ضد AML بعد از خاموشی کامل را دارد. همان‌طور که در کلیه بررسی‌های بالینی نشان داده شده است، کمترین عود بیماری با این طریق درمان اتفاق خواهد افتاد. در فردی چون این بیمار که دهنده‌ی HLA- identical دارد، پیوند آلوژن باید انجام شود مخصوصاً اگر (mininal residual disease (MRD قبل از پیوند نداشته باشد.

به رغم اینکه مورتالیته‌ی مربوط به پیوند حدود ۱۵ تا ۲۰ درصد است، منفعت آن نسبت به کاهش عود بیماری بیشتر بوده و جزء standard care به حساب  می‌آید (جدول۱).

مورد استثناء این گفته در بیمارانی است که موتاسیون‌های مناسب بیشتر (more favorable) در موقع تشخیص در سلول‌های لوسمیک‌دارند.

گزارشات متعددی دلالت بر این می‌کند که آنهائی‌که کاربوتایپ طبیعی و موتاسیون NPM1 و یا CEBPA دارند، پیش‌آگهی خوبی خواهند داشت.

یک پژوهش اخیر توصیه می‌کند که بیمارانی که NDMI+ FLT3-ITD دارند در گروه favorable- risk بوده  و ممکن است که پیوند آلوژن را  نیاز نداشته باشند. گرچه خیلی‌ها این توصیه را قبول کرده‌اند ولی این گزارش فقط روی ۳۸ بیمار با داشتن‌دهنده‌ی مناسب صدق کرده است. همین توصیه را می‌توان در فردی که با کاریوتایپ طبیعی و موتاسیون CEBPA دارد منظور کرد. گزارش اختصاصی نیز در این مورد منتشر شده است و باید گفت که اطلاعات اخیر عنوان می‌کند که پیش‌آگهی مناسب بیشتر به گروه بیماران با موتاسیون biallelic CEBP محدود است.

گرچــه گـــزارشـات متـعددی در مــورد مــصــرف ‌رژیــــم RIC)Reduced intensity  coditioning) شده ولی هیچ پیگیری prospective مقایسه‌ای با رژیم‌های استاندارد بخصوص در افراد جوان صورت نگرفته مگر در افراد مسن که بیماری‌های زمینه‌ای مهمی داشته باشند.بنـابراین درمــان استـاندارد در جـوان‌ها همان رژیم Myeloablative conditioning می‌باشد که گزارش‌های بسیار  درباره‌ی آن وجود دارد.

گرچه هیچ prospective trial که نشان دهد درمان تشدیدکننده(consolidation) بعد از خاموشی کامل نیازمند است وجود ندارد ولی ۲گزارش گذشته‌نگر retrospective از یک Large International Registries اظهار می‌دارد که  درمان تشدیدکننده قبل از پیوند AII.HCT فایده‌ای ندارد.

گرچه موربیتیه‌ و مورتالیته‌ی مربوط به پیوند زیاد است ولی این مطلب نباید پیوند مغز استخوان بعد از خاموشی اول را به تعویق انداخته و آن  را برای موقع عود بیماری محفوظ نماید.

 گزارشات دلالت می‌کند که آتیه‌ی موفقیت‌آمیز بعد از عود بیماری و پتانسیل بهبودی حدود ۳۰درصد است ولی این نتیجه در مورد  بیماران selective حاصل و آنها که با عود بیماری زنده‌اند و بهاندازه‌ی کافی برای پیوند صلاحیت دارند می‌باشد وگرنه این رقم در بقیه‌ی بیماران بیشتر از ۱۰درصد نمی‌باشد.(تصویر۳) به عقیده‌ی ما به عقب انداختن پیوند بعد از عود بیماری اشتباه‌است.

نهایتاً تصمیم در مورد توصیه به پیوند مغز استخوان بستگی به خطر عود بیماری با یا  بدون پیوند، درک و فهم دقیق و  درست در  مورد  موربیدیته و مورتالیته‌ی انصراف از پیوند بعد از خاموشی کامل اول (CR1) دارد.

پیشنهاد درمان در این بیمار، درمان حمله‌ای induction، مصرف daunorubicm به مقدار ۹۰mg بازاء مربع سطح بدن برای ۳روز توأم با 100mg/m2 cytarabine برای ۷روز است که البته مقدارdaunorubicin بین ۶۰ تا ۹۰ میلی‌گرم هم عقلانی است.

بعد از بهبودی کامل، بیمار را باید برای  پیوند آلوژن با دهنده‌ی موجود conventional myeloablative conditioning معرفی کرد.به عقب  انداختن پیوند آلوژن برای بعد از عود بیماری کاملاً اشتباه است. در صورت امکان از درمان تشدیدکننده باید پرهیز کرد.