بیماری‌های همولی‌تیک مادرزادی Nonimmune

عارضه ارثی همولی‌تیک نادر غیرایمنی اریتروسیت‌ها از نشانه‌های مهم کم‌خونی در کودکان و بزرگسالان است.

اینها گروهی ناهمگون(Heterogeneous) از بیماری‌ها هستند که در آن ساختمان اریتروسیت‌های طبیعی شکسته‌شده و عمل آنها مسیر مختلفی پیدا‌می‌کند.

اغلبStability هموگلبین معیوب و متابولیسم اریتروسیتها مختل‌شده و اشکال در هیدراسیون سلول‌ها پیش‌می‌آید.

هموگلوبینوپاتی‌های ناثابت(Unstable Hemglobinopathies) ممکن است موجب کم‌خونی طولانی مزمن و یا حملات کم‌خونی شدید گردند.

آشفتگی‌آنزیمی‌‌وخیــم(Critical) راه‌های Embden-Meyerhof موجب تغییر متابولیسم اریتروسیت‌ها و سبب همولیز مزمن می‌گردد.

اختلالات هیدراسیون گلبول‌های قرمز اغلب در افراد مبتلا به بیماری همولی‌تیک ناشناخته می‌ماند. ورای مکانیسم پاتوفیزیولوژیک بیماری، نشانه‌ها‌ی کلینیکی، آزمایشگاهی و صفات ژنتیک این بیماران هتروژن بوده و اغلب یا تشخیص داده نمی‌شوند و یا تشخیص نادرست در این بیماران داده می‌شود.

این نوشتار مروری بر شرح پاتوفیزیولوژی، توارث، یافته‌های بالینی و آزمایشگاهی و درمانی بیماری Nonhemolytic شامل هموگلبین ناثابت، اختلالات متابولیسم اریتروسیتها و آنومالی هیدراسیون گلبول‌های قرمز می‌نماید.

اختلالات درونی و ذاتی گلبول‌های قرمز علل شایع آنمی‌های همولی‌تیک کودکان و بزرگسالان است. به‌طور کلی این اختلالات به ۳ دسته تقسیم می‌شوند:

۱ـ آنومالی‌های هموگلوبین

۲ـ اختلال در متابولیسم اریتروسیت‌ها

۳ـ اختلال در پرده خارجی اریتروسیت‌ها

شایع‌ترین این اختلالات عبارتند از هموگلوبینوپاتی آلفا و بتا، کمبود آنزیم G6PD و اسفروسیتوز مادرزادی که میلیون‌ها انسان به آنها مبتلا هستند.

اختلالات درونی اریتروسیت‌ها که منجر به آنمی‌همولی‌تیک می‌گردند، نادر هستند و به‌صورت دیگری می‌توانند تقسیم گردند:

۱ـ هموگلوبین‌ناپایدار (Unstable hemoglobinopathies) که نادر‌است و اغلب تشخیص‌داده نمی‌شود ولی اهمیت زیادی در همولیز دارد.

۲ـ اختلال در راه‌هایEmbden- Meyerhof که منتهی به تغییر در متابولیسم اریتروسیت‌ها می‌شود.

در هردو حالت نشانه‌های بالینی به‌صورت کم‌خونی همولیتیک مزمن و یا حملات همولیز بروز می‌کند.

درنهایت اختلال در پروتئین‌های جدار گلبول‌های قرمز موجب تغییر در هیدراسیون اریتروسیت‌ها می‌گردد که بیشتر به غلط تشخیص‌داده می‌شوند و یا اصلاً تشخیص‌داده نمی‌شوند.

این نوشتار مروری است که تکیه‌می‌کند بر:

پاتولوژی، وراثت، نشانه‌های بالینی و آزمایشگاهی و درمان آنمی‌های غیرایمیونولوژیک همولیتیک شامل هموگلوبین ناثابت، اختلال در متابولیسم و هیدراسیون گویچه‌های سرخ.

Unstable hemoglobins:

هموگلبین ناثابت در‌نتیجه موتاسیون زنجیره گلوبین می‌باشد که موجب تغییر در ساختمان تترامرهموگلوبین شده، آن را ناثابت کرده، مشکل در قابلیت حل آن ایجادنموده و باعث رسوب داخل سلولی می‌گردد. این رسوبات گلوبین داخل سلولی که به‌نام Heinz bodies نامیده‌می‌شوند، به‌جدار گلبول‌قرمز چسبیده مانع Deformity در مویرگ‌ها شده و پرمابیلیتی (Permeability) جدار گلبول‌قرمز را افزایش‌می‌دهد که نتیجه این تغییرات موجب کوتاه‌شدن عمر گلبول‌های قرمز می‌شود. این بیماری گاهی تحت‌عنوان Heinz body hemolytic anemia نامیده‌می‌شود.

پاتوفیزیولوژی و وراثت:

موتاسیون در هریک از زنجیره‌های گلوبین می‌تواند هموگلبین ناپایدار را ایجاد نماید.

موتاسیون‌هایی که تسلسل زنجیرهای آلفا، بتا، گاما و دلتای گلوبین را تغییرمی‌دهد، گزارش شده‌است.

مکانیسم‌های متعددی ممکن‌است Globinchain Solubility را تغییر‌دهد، اینها شامل موتاسیون‌هایی است که Heme-globin interactions ضعیف و یا تغییر‌نموده و مانع از شکل‌گرفتن تترامرهای دست‌نخورده هموگلبین می‌شوند.

در موارد نادری توأم با موتاسیونی بوده که تداخل (Interaction) ارتباط با پروتئینStabilizing آلفا هموگلبین داشته است.

رسوبHeinz body درجدار گلبول قرمز موجب کاهش تغییر‌شکل و حجم آن شده، در طحال به تله افتاده، از‌بین‌رفته و عمر آنها کوتاه‌می‌گردد. سلول‌هایی که این رسوب را دارند در طحال، قسمتی از سلول گاز گرفته‌شده (Bite Cell) نامیده‌می‌شوند.

بیماری به‌شکلAutosomal Dominant در بیشتر موارد به ارث‌می‌رسد.

هموگلبین شدیداً ناپایدار(Hyper unstable) به‌سختی قابل شناسایی و یا اصلاً ناشناخته‌می‌ماند. این نوع هموگلبین نادر به‌نظر‌می‌رسد، سنتز طبیعی داشته ولی به‌علتInstability به‌سرعت تخریب می‌شوند. این‌گروه هموگلبین ناپایدار از‌نظر بالینی شبیه تالاسمی شدید جلوه‌می‌کنند و به‌صورت Dominant به‌ارث می‌رسند.

نشانه‌ها‌ی بالینی:

نشانه‌های بالینی متغیرات، ممکن‌است به‌صورت بیماری بدون نشانه (Asymptomatic) یا همولیز جبران‌شده و یا همولیز شدید مزمن جلوه‌گر شود.

بیمارانی‌که شدیداً مبتلا هستند بخصوص آنهایی که به هموگلبین‌Hyper unslable دچار‌می‌باشند، از کودکی نیازمند به ترانسفوزیون دایم و مزمن هستند.

نشانه شاخص بیشتر بیماران مبتلا به هموگلبین ناثابت، کشش و تمایل زیاد به همولیز در‌مقابل استرس‌های اکسیدان مانند سولفامید‌ها و یا عفونت‌های جاری می‌باشد. بعضی از افراد مبتلا، نشانه‌ای ندارند مگر اینکه مواجه با داروهای اکسیدان شده  و همولیز شدید پیدامی‌کنند.

موارد نادری در نوزادان دیده می‌شود که بعداز تولد دچار زردی و همولیز می‌شوند ولی بعداز چندین ماه که گاما گلوبین‌ جای خود را به Fetal hemoglobin بالغان‌می‌دهد،

بهبودی‌می‌یابند. یافته جالبی که بیماران مبتلا به هموگلبین ناپایدار دارند، ادرار تیره یا Pigmenturia می‌باشد ولی باید دانست که پیگمانتوری شرط لازم برای تشخیص‌نمی‌باشد.

نشانه‌‌های آزمایشگاهی:

بیماران تظاهرات ملایم تا شدید را دارند. خون محیطی معمولاً نرموکروم ـ نرموسیتیک است ولی درافرادی‌که به‌شکل شدید دچار این کسالت هستند ممکن‌است کم خونی هیپوکرم با کاهشMCH نشان‌دهند و این به‌علت این است که Heinzbody این سلول‌ها در سیستم رتیکولوآندوتلیال و بخصوص در طحال گاز گرفته‌شده حجم کمتری دارند. در‌موارد همولیز شدید آنیزوسیتوز، Basophilic stippling جسم Howell-jolly، میکروسیتوز و به‌ندرت گلبول‌های قرمز هسته‌دار در خون محیطی دیده می‌شود. این نشانه‌ها در هموگلوبین Hyper unstable بیشتر دیده‌می‌شود و گاهی عیار متهموگلبین افزایش‌می‌یابد. در شناسایی Heinzbody لازم است اریتروسیت‌ها در ویال Supravital انکوبه‌شده با Methylene blue رنگ شوند و خون باید به‌مدت ۲۴تا۴۸ساعت در محلولی که گلوکز ندارد انکوبه شود. این اجسام بعد‌از اسپلنکتومی آسان‌تر دیده‌می‌شوند.

آزمایش هموگلبین ناثابت به‌توسط حرارت یا Isopropanol بهترین آزمایش‌Screening در کشف این عوارض است.

در آزمایش‌Alcohol Precipitation بعد‌از انکوباسیون با Isopropanol رسوب هموگلبین ناثابت دیده‌می‌شود.

همین‌طور در‌Heat stability test همولیزیت ۱‌تا۲ساعت در درجه حرارت ۶۵سانتی‌گراد انکوبه می‌شود. هموگلبین ناپایدار رسوب‌شده دیده‌می‌شود در‌حالی‌که هموگلوبین سالم فاقد این رسوب خواهد بود.

توأم‌کردن الکتروفورز هموگلوبین با Hemoglobin Stability  test کمک به تشخیص این عارضه‌می‌نماید.

درمان و پیش‌آگهی:

بیشتر بیماران مبتلا به هموگلبین ناپایدار، کم‌خونی خفیفی دارند و فقط نیاز به درمان‌های محافظتی (Supportive) دارند. به  آنها باید آموزش‌داد که از مواد اکسیدان و داروهای اکسیدان پرهیز نمایند و به آنها تأکید نماییم که نیاز به بررسی و درمان سریع در‌موارد حملات همولیز دارند.

ترانسفوزیون خون ممکن است در حملات همولیز و یا به‌طور مزمن در آنها که دچار عارضه‌ این بیماری هستند لازم شود.

اسپلنکتومی در بعضی‌از بیمارانی‌که دچار عارضه شدید این بیماری هستند ممکن‌است مفید باشد.

عارضه ترومبوآمبولیک بعد‌از برداشتن طحال ملاحظه شده‌است.

اختلال در متابولیسم اریتروسیت‌ها:

اختلال در متابولیسم اریتروسیت‌ها تحت‌عنوان آنمی‌همولی‌تیک‌(Non Spherocytic) مادرزادی CNSHA نام‌برده‌می‌شود که قبلاً آن‌را با اسامی آنمی‌همولیتیک اختلال گلبول‌های‌قرمز غیراختلال هموگلوبین، یا پرده سلولی و یا غیرایمنی و بیماری‌های دیگر چون هموگلوبینوری پاروکسیسمال شبابه (PNH) نام می‌بُردند.

CNSHA عوارض  ارثی ناهمگون (Heterogeneous) متعددی هستند همراه با  اختلال متفاوت متابولیسم سلولی شامل آنزیموپاتی گلوکوز، Glutathione و متابولیسم نوکلئوتیداید(Nucleotide) می‌باشند. همولیز به‌علت کمبود آنزیم مواد آنتی‌اکسیدان (Antioxidant) و یا عمل معیوب به‌طورمثال شالوده (Substrate) غیرطبیعی یا بازدارنده کوفاکتور ملحق‌شونده، تغییر در خصوصیات فعالیت یا بازدارندگی و یا کاهش در عمل ثبات و پایداری سلولی ایجاد می‌شود.

پاتوفیزیولوژی:

در وضعیت ثابت و محکم (Steady state) عمل اصلی اریتروسیت‌ها حمل گازهای اکسیژن CO₂ و  رد  و بدل‌کردن (Exchange) آنها در بافت‌ها می‌باشد بدون اینکه اختلالی در انرژی آنها پیش‌آید. ولی اریتروسیت‌ها نیاز به ایجاد ATP دارند که آنها و پرده خارجی آنها را محافظت نماید، این موارد شامل نگهداری فسفولیپید، سنتزGlutathione، پورین و متابولیسم Primidine و نگهداری ‌Reducing state برای محافظت از تخریب اکسیدان می‌باشند. چون اریتروسیت‌ها زیربار Oxidative Phosphorylaton نمی‌روند و قادر به ذخیره Glycogen نیستند، آنها به‌طور دائم نیاز به کاتابولیز گلوکوز از خون می‌باشند و عملاً از گلیکولیزو از راه Embeden- Meyerhof Pathway90%  تا ۱۰درصد ایجاد (Pentose phosphate  (ATP  Hexose Mono Phosphate Shunt درموارد ATP می‌نمایند.

هماتولوژی:

کمبود Pyruvate kinase تقریباً ۹۰درصداز  اختلال ارثیGlycolysis را تشکیل‌می‌دهد. این دومین عارضه آنزیمی بعداز کمبود G6PD می‌باشد که در تمام دنیا دیده‌می‌شود، بخصوص در شمال اروپا و فرزندان و نوادگان در آسیا.

اختلال ‌‌Glycolysis در‌این کسالت به‌صورت اتوزومال رسسو به‌ارث می‌رسد. شدت همولیز در این افراد متغیر است؛ از نوع بدون نشانه، کم‌خونی جبران‌شده وابسته به ترانسفوزیون تا گرفتاری بسیار شدید در اطفال و به‌ندرت در داخل رحم و مرگ جنین می‌باشد.

بعضی‌از بیماران با کم‌خونی خفیف تا زمانی‌که دچار عارضه همولیز نشده‌اند در سنین بالا بدون تشخیص می‌مانند تا اینکه کریز آپلاستیک به‌وقوع می‌پیوندد و یا در جریان بررسی بیماری‌های دیگر توجه به عارضه همولی‌تیک جلب می‌گردد.

در اغلب موارد همولیز مزمن ربطی به دارو ندارد. اریتروسیت‌های موتاسیون یافته با عیار کم ATP در سیستم رتیکولواندوتلیال بخصوص در طحال به‌دام افتاده از‌بین‌می‌روند و موجب بزرگی طحال‌می‌شوند.

در بیشتر اختلالاتCNSHA تظاهرات مختلفی ترجیحاً در سیستم عصبی و عضلانی رخ‌می‌دهد.

این اختلالات شامل کمبود (Glucosephosphate Isomerase (GPI Phosphofructokinase(PFK) Triosephosphate Isomerase (TPI) و(Phosphoglycerokinase (PGKمی‌باشند.

GPIمعمولاً در کودکان با همولیز متوسط و شدید بروز‌می‌کند.

موارد نادری از اینها با ضایعات غیرقابل برگشت شامل هیپوتونی، میوپاتی، آتاکسی و رکود رشد متظاهر می‌شوند.

خلاصه کمبود این آنزیم‌ها در جدول شماره(۱) به‌نظر همکاران می‌رسد.

اختلال در متابولیسم نوکلئوتاید:

در‌این‌جا اریتروسیت بالغ کمبود قدرت در سنتز پورین Pyrimidine nucleotide  را دارد.

(Pyrimidine 5 nueleotide (P5N باعث تخریب نسبی‌RNA و تجمع آن در سلول‌شده و موجب Basophilic Stippling در گلبول‌های‌قرمز می‌شود  و تجمع اینPyrimidine Nucleolide باعث عیار زیاد Glutathione اریتروسیت‌ها می‌شود. بیماران گرفتار  به این عارضه دچار کم‌خونی خفیف تا متوسط و اسپلنومگالی‌می‌کردند. اسپلنکتومی معمولاً این افراد را بهبودی نمی‌بخشد.

درمان و پیش آگهی:

بیشتر بیماران با SNSHA نیاز به درمان محافظتی شبیه آنمی‌همولی‌تیک مزمن دارند. بیماران به‌ندرت در زمان کریزآپلاستیک (Aplastic Episodes) و یا در موارد ابتلا به عفونت، محتاج به تزریق خون می‌شوند.

در بیماران شدیداً مبتلا به این عارضه بخصوص آنهایی که وابسته به تزریق خون هستند، طحال‌برداری ممکن است شدت همولیز را کاهش‌دهد. در بعضی از بیماران مخصوصاً در کمبود (Pyruvate kinase (PK برداشتن طحال موجب افزایش رتیکولوسیت‌ها در‌حد ۵۰‌تا۷۰درصد می‌گردد. این‌حالت را مربوط به افزایش عمر رتیکولوسیت‌ها بعد‌از Splenectomy و تغییر در رشد پروژنیتورِهای اریتروئید داخل طحال می‌دانند.

بیمارانی‌که به نوع شدید این عارضه مبتلا هستند و در‌آنها طحال‌برداری نتیجه‌نمی‌دهد، پیوند مغزاستخوان را باید در‌نظرگرفت.

بیمارانی که به ترانسفوزیون مکرر و زیاد نیاز دارند و بعضی از افرادی که دچار کمبودPK با Ineffective Erythropoiesis توأم با هموکروماتوز هستند، به درمان Chelating نیازمند می‌باشند.

بیمارانی که از عارضه SNSHA رنج می‌برند و گرفتار مشکل عصبی عضلانی می‌باشند، پیش‌آگهی بدی دارند. بیشتر این افراد با این عوارض و عیب در رشد بدنی، در زمان کودکی از‌بین‌می‌روند.

عارضه اختلال در هیدراسیون اریتروسیت‌ها:

عوارض این دسته از بیماران گروه ناهماهنگی (Heterogeneous) را تشکیل‌می‌دهند و شامل آنومالی ماده حلال(Solute content) داخل گلبول‌های سرخ می‌باشند. بسته به‌شدت آنومالی آب و ماده حلال و اثر آن در حجم اریتروسیت‌ها، درجات مختلفی از همولیز را ایجاد‌می‌نمایند.

اختلال اولیه در هیدراسیون اریتروسیت‌ها شامل Xerocytosis مادرزادی و Hydrocytosis ارثی می‌باشد. در گروسایتوزیس کمبود آب و در هیدروسایتوزیس افزایش آب در اریتروسیتها در کار است.

(Hereditary Xerocytosis (HX شایع‌ترین اختلال اریتروئید هایدریشن می‌باشد. عیب آن ازدست‌رفتن پتاسیم در سلول و افزایش سدیم در اریتروسیتها است. اریتروسیتهای این افراد سخت و انعطاف‌ناپذیر می باشد. این سختی و انعطاف‌ناپذیری آنها موجب کوتاهی عمر گلبول‌های سرخ می‌گردد.

توارث به‌صورت Autosomal Dominant می‌باشد.

ازنظر بالینی افراد مبتلا به این سندرم، همولیز جبران شده دارند. اسپلنومگالی و سایر نشانه‌های همولیز مزمن وجود ندارد. بعضی از این افراد تا سنین بالا شناخته نمی‌شوند. بعضی از موارد از ورم Perinatal و  Hydrops fetalis غیرایمیونولوژیک رنج می‌برند که خودبه‌خود بهبودی‌می‌یابند و بعضی‌ها دچار Pseudohyperkalemia می‌شوند.

افزایش و تجمع زیاد آهن (Iron Overload) در اغلب این افراد وجود دارد که گاهی نیاز به درمان Chelation دارد که این عارضه مربوط به تزریق خون نمی‌باشد و علت آن نامعلوم است.

نشانه‌ها‌ی آزمایشگاهی:

غیر‌از کم‌خونی، افزایش رتیکولوسیت‌ها نامتناسب با درجه کم خونی وجود دارد. درخون محیطی گلبول‌های قرمز نسبتاً طبیعی هستند. تعداد کمی تارگت‌سل دیده‌می‌شود. کم‌آبی اریتروسیت‌ها موجب افزایش MCHC و کاهش‌Osmotic fragilily می‌شود. این آزمایش آن را از اسفروسیتوز مادرزادی تفکیک می‌نماید. اریتروسیتهای HX مانند گلبول‌های قرمز طبیعی قادر نیستند تغییر شکل (Deformilty) بدهند. آزمایش اختصاصی دلالت بر کاهش مقدار پتانسیم در گویچه‌های قرمز می‌نماید و ازنظر درمان معالجه بخصوصی لازم ندارد. اسپلنکتومی اثر ناچیز دارد و کنتراندیکه است و خطر ترومبوآمبولی را زیاد می‌کند. عوارض همولیز مزمن در این بیماران ممکن‌است ایجاد شود.

Hereditary Hydrocytosis:

این عارضه به‌نام Stomatocytosis نیزمشهور است. در‌آن افزایش سدیم و کاهش پتانسیم داخل اریتروسیت‌ها وجود‌دارد. افزایش کاتیون مقدار آب گلبول‌سرخ را زیاد و آن را به‌صورت ورم و ماکروسیت در‌می‌‌‌‌آورد. خون‌محیطی Stomatoyte را نشان‌می‌دهد (تصویر۲).

اسپلنکتومی مانند HX مضر می‌باشد.

سندرم بینابین HX و هیدروسایتوزیس مادرزادی  اسپکتروم وسیعی از هیدراتاسیون اریتروسیتها را تشکیل‌می‌دهند که در بستگان و خویشاوندان این گروه گزارش شده‌است. جالب است که بعضی‌از افراد با اختلال شدید اریتروسیت‌ها نشانه‌های کم و یا هیچ را نشان‌می‌دهند. در‌این بیماران تعداد استوماتوسیت‌ها و مقدار سدیم آنها ارتباطی با نشانه‌های بیماری ندارد.

Ref: Diagnosis and Management of rare Congenital  Nonimmune hemolytic  anemia  American society of Hematology 2015 December  5-8 Orlando, florida