کنترل سندرم ترنر

 نشانه‌های عمومی:

نمای اصلی سندرم ترنر کوتاهی قد و دیس‌جنزیس گونادی است. قدکوتاهی نهایی آنها در‌حدود (۲۰ـ) سانتی‌متر در‌مقایسه با افراد سالم می‌باشد (بین‌‌۱۳۶/۹‌تا ۱۴۷سانتی‌متر) درمان با هورمون رشد با موفقیت از ابتدای سال۱۹۸۰ در بسیاری‌از کشورها به‌تصویب رسید.

از‌آن به‌‌بعد اطلاعات زیادی درمورد قد نهایی آنها در بزرگسالی با تغییرات وسیع شخصی منتشر و به‌طور‌متوسط در‌حدود ۶/۳ سانتی‌متر افزایش قد نشان‌داده شد (۰/۴۱‌تا‌۱۶/۹ سانتی‌متر).

در اینجا آشکار است که افزایش قد در زمان قبل‌از بلوغ مربوط به زمان شروع زودتر درمان با هورمون رشد می‌باشد؛ دوزاژ هورمون‌رشد، اندازه‌های اعضای بدن در شروع درمان با هورمون رشد، تخمین قدنهایی و مصرف اضافی آندوژن تنظیم زمان تحریک بلوغ با استروژن، همه متغیرهایی بودند که در قدرت افزایش واقعی قد در بزرگسالی دخالت داشته‌اند و ایجاد بلوغ دیررس جهت افزایش قد قبل‌از بسته‌شدن اپی‌فیزهای استخوانی برای به‌حد‌کمال رساندن رشد قدی توسط هورمون رشد در زمان قبل‌از بلوغ مدنظر قرار‌گرفته بود. زمان استروژن درمانی جهت داشتن رشد کافی رحم برای انجام تکنیک جدید تولید‌مثل لازم است؛ برای آن‌که این افراد بتوانند به‌طور موفقیت‌آمیزی بارداری کاملی داشته‌باشند و این مسئولیت متوجه متخصص ‌غدد‌کودکان می‌باشد در‌هر‌صورت یک تغییرات مشخصی در روش تحریک بلوغ و جانشین‌کردن استروژن در بررسی  متخصصان غدد‌اطفال اروپائیان ثبت شده‌است.

توصیه‌هایی برای تشخیص و کنترل سندرم ترنر انجام شده‌است ولی با تمام این کوشش‌ها، هنوز پرسش‌های واضحی باقی‌مانده است.

موافقات عمومی:

دوز مؤثر هورمون رشد:

همان‌طوری‌که نشان‌داده شده‌است، در تحقیقات جدید دانشمندان هلندی جواب هورمون رشد در ۶۰دختر با سندرم ترنر برای ۱/۹±۸/۶سال، دوز ۰/۰۴۷mg=GHبرای هرکیلوگرم وزن در روز نتیـجه‌ی خوبـی در افزایـش قـد بزرگسالی با مقایــسه با دوز ۰/۰۴۵mg برای هرکیلوگرم در روز داشته است (-۰/۷±۱در برابر-۱/۶±۱) SDS قد بزرگسالی استروژن نیز حداقل پس‌از ۴سال GH درمانی در سن متوسط ۱۲/۷سال به درمان اضافه شد.

در‌مدت ۴سال آزمایش در سرعت رشد (H.V) نیز همین نتایج به‌دست‌آمد.

همچنین دوزهای دیگری تا ۰/۰۴۷ و ۰/۱‌میلی‌گرم برای هر کیلوگرم وزن در روز در‌مقابل ۰/۰۴۷ میلی‌گرم برای هرکیلوگرم در روز باعث ترمیم افزایش قد شد؛ (۲SDS-≤) ۰/۰۸۳ درصد در‌مقابل ۲۹درصد در‌گروه اول بدون اختلافی بین ۲‌گروه اول با دوز بالای GH.

در یک بررسی بین‌المللی فایزر‌(KIGS) در ۶۸۶ بیمار قبل‌از بلوغ با بررسی قد نهایی با روش ریاضی، اغلب دوزهای هفتگی تغییرات نفوذی در جواب به هورمون‌رشد در‌سال اول داشته است و همچنین افزایش سرعت رشد در سال‌های قبل از سن بلوغ در ابتدای شروع درمان، قدهدف، وزن بدن و درمان اضافی اگزاندرولون در قدرت پیش‌بینی و تعقیب‌های بدنی آنان باقی‌می‌مانند.

درمان زودرس GH جهت افذایش حداکثر قد در بزرگسالی لازم است

تشخیص زودرس سندرم ترنر با‌توجه به اندازه‌گیری رشد و ترمیم و کنترل آنومالی‌های مختلف قلبی و کلیوی و بیماری‌های اتوایمیون مربوط به سندرم ارثی افزایش رشد آهسته، به‌ندرت در شیرخوارگی اتفاق می‌افتد. به‌علاوه آن‌که تجربه‌ی ناکافی در درمان GH در سندرم ترنر در سن زیر۲سالگی داریم.

با‌این‌حال قد‌ نهایی بزرگسالی بهتر خواهد شد اگر رشد قبل از بلوغ با شروع درمان GH در کودکی افزوده شود (‌حداقل ۴ تدبیر برای رشد قدی و تنظیم زمانی برای تحریک بلوغ در سندرم ترنر دختران وجود دارد، بدون آن که خودبه‌خود رشد بلوغ داشته باشند).

در حداکثر رشد بزرگسالی ممکن‌است تحریک دیر بلوغ مؤثر باشد. درهر‌صورت برای داشتن رحم طبیعی و جلوگیری‌از عوارض روحی و اجتماعی، شروع رشد بلوغ در مواقعی همزمان با جفت‌های سالم آنها مورد آرزو است.

تنظیم زمانی برای تحریک بلوغ:

طرز برخورد و عمل‌کردن متخصصان غدد‌کودکان در تحریک بلوغ در دختران با کم‌کاری گوناد، بسیار متغیر است.

بهتر‌است تحریک بلوغ در سن مناسب، با دوز کم استروژن شروع شود؛ آنچه مسلم است بلوغ دیررس تا‌حدودی به اعتماد شخصی و وضع روحی، اجتماعی و مهارت درک عصبی بیمار مربوط می‌شود.

در حدود ۷۰درصد از ۳۵دختر هلندی که به‌طور سنتی درمان شده‌بودند (سن متوسط۰/۸ ±۱۲/۹ سال در ابتدای استروژن درمانی) دارای عدم رشد پستان تا بیشتر از ۳سال در‌مقایسه با همسالان سالم خود بوده‌اند که از‌نظر روحی رنج‌می‌بردند و همچنین کمبودهای درکی در این دخترها با سندرم ترنر وجود داشت ولی مهارت‌های مغزی و ادراک شخصی در زمان استروژن درمانی بهبود یافت.

بنابراین به‌نظر می‌رسد که شروع استروژن در سن مناسب بلوغ، نتیجه‌ی خوبی در اغلب دختران با سندرم ترنر در افزایش قد بزرگسالی خواهد داشت (۲SDS-<) بلوغ دیررس ممکن‌است ۱سانتی‌متر در هر‌سال به قد‌بزرگسالی بیافزاید (از بلوغ دیررس به‌بعد) و البته به‌طول درمان ‌GH قبل‌از استروژن درمانی نیز بستگی دارد.

تحریک دیررس بلوغ در مواقعی که افزایش قد اولویت دارد و عدم افزایش‌وزن در مواقعی که توافق بارداری بین بیمار و فامیل او وجود دارد باید مدنظرباشد.

اندازه رحم و باروری:

در خانم‌های بالغ با سندرم ترنر با کوتاهی‌قد، ناباوری مشاهده می‌شود. تحریک دیررس بلوغ در آمنوره اولیه یا ثانویه‌ی این دختران ممکن‌است به‌طور وضوح با کاهش اندازه‌‌ی رحم همراه باشد و قصور در عدم‌تحریک کامل رحم در بررسی‌های گذشته که در۲درصد از افراد با تکامل صفات ثانویه‌ی جنسی دیده شده‌است که با اتینل استرادیول درمان ‌شده‌اند و در سن‌های مختلف شروع تا بزرگسالی کامل ادامه یافته است.

استروژن درمانی در مرحله‌ی اولیه یا میانی نوجوانی، باعث ایجاد رحم نرمال با ضخامت طبیعی شده  است.

دادن تخمک به ۸۵ بیمار باعث ۵۲ بارداری شده‌است که همراه با سقط بیشتری درمیان این زنان درمقایسه با افرادی بوده است که دچار نارسایی اولیه‌ی تخمدان بوده‌اند (POF) (۵۰درصد در‌مقابل ۳۴درصد) که ممکن‌است مربوط به کوچکی اندازه‌ی رحم و کاهش ضخامت آندومتریال بوده باشد.

استروژن‌های مورد استفاده:

استروژن‌های مختلفی‌از ‌قبیل کونژوگت استروژن، استروژن طبیعی و قرص‌های جلوگیری‌از آبستنی مورد مصرف داشته است که این فرآورده‌ها به‌صورت خوراکی یا به‌صورت داخل پوستی یا داخل عضلانی جهت تحریک بلوغ و جانشینی استروژن در دختران با سندرم ترنر مصرف شده‌اند. به‌رغم این متغیرهای وسیع با دلایل عملی، فرآورده‌های خوراکی در بسیاری‌از دختران جهت HRT مصرف شده‌است که بیشتر کونژوگت یا استروژن طبیعی به‌صورت دوز کم در داخل پوست یا داخل عضلانی که آهسته در بدن آزاد‌شده‌اند بوده و این فرآورده‌هایی که آهسته آزاد می‌شوند، تقلید طبیعی فیزیولوژی بدن را در سن بلوغ انجام داده‌اند.

HRT همچنین در بهبودی عمل آندوتلیال رحم و کاهش فاکتورهای خطری که همراه با سندرم ترنر بوده است مؤثربوده (از‌جمله افزایش انسولین خون) و باعث افزایش ترن اوور استخوانی در بقیه‌ی ایام زندگانی دختران مبتلا به سندرم ترنر نیز شده‌است.

تجویز‌low dose استروژن در ۱۲تا‌۱۳‌سالگی:

با سن استخوانی بیشتر‌از ۱۱سال ‌موجب رشد‌سریع بلوغ‌بدون ‌پیشرفت قابل‌توجهSkeletal maturationبدون‌کاهش Final Height بوده‌است.

باعث تکامل‌جنسی ثانویه نیز می‌شود (در سنی متناسب با‌ هم‌جنس‌های خود) در‌اثر تأخیر رشد جنسی ضایعات و عوارض نامطلوب سایکولوژیک نیز به‌جود می‌آید که با انجام درمان فوق باعث جلوگیری ازآن می‌شود. درمان از سن ۱۲تا۱۳سالگی با ۰/۳ میلی‌گرم Conjugated Estrogen (نصف قرص ۰/۶۲۵‌میلی‌گرم) یا ۵ماکروگرم اتینیل‌استرادیول خوراکی در ۲۱روز اول هرماه تقویمی شروع ‌می‌شود.

برای برقراری صفات ثانویه‌ی جنسی، حداقل استروژن فوق‌الذکر کافی‌است‌تا‌امکان With drawal Bleding به‌وجود نیاید و از استئوپروز نیز جلوگیری شود.
در‌مدت۲تا۳سال نیز به‌تدریج به‌مقدار آن اضافه‌می‌کنم.

بین ۰/۶۲۵تا۱/۲۵ کونژوگت  استروژن یا ۱۰تا۲۰ماکروگرم اتینیل استرادیول روزانه به‌مدت ۲۳روز در هر‌ماه و مدروکسی پروژسترون به‌مقدار ۵تا۱۰میلی‌گرم از روز ۱۰‌تا۲۳ در هر‌ماه که باعث ایجاد یک قاعدگی فیزیولوژیک می‌گردد.

بارداری در ترنر ممکن‌است ازطریقIVF وهمچنین آمبریوترانس ‌پلانتشن (Ambrio transplantation) انجام گیرد.

مصرف اگزاندرولون:

در‌مورد مصرف این آندوژن غیرآروماتیزه به‌طور اضافی در افزایش‌قد، توافق کلی وجود ندارد.

البته بعضی شواهد وجود دارد که همراه‌کردن با GH از سن ۹سالگی ممکن‌است باعث افزایش قدنهایی در‌حدود ۳سانتی‌متر گردد. البته در‌صورتی‌که استروژن درمانی دیر انجام شود.

دوز کم اگر اندرولون (۰/۰۵ میلی‌گرم برای کیلوگرم در روز) همراه  با استروژن همچنین افزایش قدی درحدود ۳سانتیمتر به‌همراه خواهد داشت.

ولی در ۴‌تَن از ۱۹‌بیمار مبتلا به سندرم ترنر، قد نهایی کمتری از آنچه پیش‌بینی شده بود اتفاق افتاده است.

از‌طرفی اثر تسریع رشد با این آندوژن شناخته شده‌است و ازطرفی به‌طور اساسی این آندوژن می‌تواند به‌علت کمبود آندروژن آدرنال در دختران مبتلا به ترنر اثر جانشینی داشته باشد.

در‌هر‌حال باعث پیشرفت سن استخوانی می‌شود بخصوص، اگر قبل‌از سن ۹سالگی مصرف شود.

و در‌ثانی باعث اثر متابولیکی در مقاومت به انسولین و ترکیب چربی‌ها گشته و همچنین اثر ویریلیزشن روی افزایش اندازه‌ی کلیتوریس و خشن‌شدن صدا در ۳۳درصد و ۲۱درصد موارد با دادن دوز بالای اگزاندرولون مشاهده شده است(۰/۱mg/kg/day).

با بررسی‌های عملی، مصرف اگزاندرولون در بسیاری از کشورهای اروپایی به‌علت سودمندی محدود آن کاهش‌یافته است.

نتایج عقاید عمومی:

•فنون تشخیص زودهنگام  سندرم ترنر را باید پیشرفت‌داد

•درمان با هورمون رشد را باید در هنگامی که:

۱ـ قد کمتر‌از SD ۱/۵ـ باشد

۲ـ سرعت رشدقد زیر  پرسنتایل ۲۵ باشد

۳ـ یا حداقل در ۶سالگی شروع کرد.

•توصیه دوز اولیه‌ی هورمون‌ رشد (۰/۰۴۵mg/kg/day) که باید رشد را ترمیم‌کند ولی می‌توان تا مقدار ۰/۰۴۷ میلی‌گرم در روز افزایش داد ولی بعد‌از سن‌۱۰‌سالگی باید دوز مصرفی را بالا‌برد.

• میزان IGF1 سرم باید اندازه‌گیری شده و در سطح 2SD نگه‌داشت.

• بلوغ را باید در سنی ایجاد کرد که رشد جنسی آنها با همسالان سالم خود برابری کند و نیازی به عقب انداختن آن نمی‌باشد.

• اگزاندولون به مقدار زیادی در دسترس نیست  و نیازی به استفاده از آن نمی‌باشد ولی ممکن‌است به‌صورت یک انتخاب برای دخترهایی که دیر تشخیص‌داده شده‌اند به‌کار ببرند. دوز مصرفی باید حداقل باشد تا ایجاد پرمویی ننماید ‌(۰/۰۵mg/kg/day).

خلاصه:

باید خاطر‌نشان ساخت که برای افزایش قدنهایی در سندرم ترنر گزارشات مختلفی با پروتوکل‌های مختلف از نقاط دنیا انتشار یافته است. لذا هنوز بعضی دخالت زمانی GH در افزایش قدنهایی بیماران مبتلا به سندرم ترنر را به‌صورت محافظه‌کارانه‌ای نگاه می‌کنند.

اشکالات بررسی‌های گزارش شده:

بعضی افراد در سن‌های بالاتر درمان‌شده‌اند که زمان درمان با GH کم بوده است.

مصرف دوز GH:

ـ در بیشتر گزارشات کمتر‌از دوزی بوده‌است که در تحقیقات آمریکایی به‌کار رفته است؛ زیر این مقدار (۰/۳۷۵mg/kg/week)

ـ بعضی‌از محققان استروژن جانشینی را به‌مقدار نسبتاً بالایی به‌کار‌برده‌اند و این نه‌تنها باعث تسریع بستن اپی‌فیزها شده بلکه اثر تضعیف‌کننده‌ای نیز روی توانایی افزایش قدنهایی نیز داشته است.

ـ قبول همکاری منتخبان با تزریق روزانه‌ی GH گاهی مطلوب نبوده‌است. خلاصه جلو‌انداختن درمان با GH ممکن‌است خیلی از مسائل ذکر‌شده را مرتفع سازد.

عوارض درمانی:

به‌طور‌کلی درمان عالی و بی‌ضرر است ولی به‌ندرت عوارض ذیل نیز ممکن‌است مشاهده شود:

ـ افزایش فشار داخل جمجمه

ـ لغزش اپی‌فیز سراستخوان فمور

ـ افزایش اسکیولوزی که از قبل وجود داشته است

ـ ادم

ـ اوتیت میانی

ـ افزایش لیپوپروتئین‌های سرم که در بررسی‌های مقدماتی گزارش شده که بعد‌از درمان با GH در بسیاری‌از افراد تأیید نشده‌است

ـ سطح گلوکز خون طبیعی بود

ـ انسولین افزایش‌یافت؛ قبل و بعد‌از مصرف غذا (مقاومت به انسولین)

ـ HbA1c در سطح طبیعی باقی‌ماند

ـ سطح انسولین در بسیاری از بیماران بعد‌از پایان درمان با GH کاهش‌یافت

نتیجه:

درمان روزانه با GH دردناک و دشوار و همچنین گران می‌باشد ولی قد‌نهایی بیماران مبتلا به سندرم ترنر ممکن‌است به‌طور مؤثری افزایش‌یابد.

تشخیص و درمان زودرس، اساس و پایه‌ی اثر بیشتر درمانی GH در افزایش قد‌نهایی بیماران مبتلا به سندرم ترنر است.

بلوغ خودبه‌خود ممکن‌است در ۲۵درصد از بیماران اتفاق بیافتد و قد‌نهایی در‌این بیماران فرقی با بیمارانی‌که درمان جانشینی با استروژن دارند را ندارد.

پزشکان باید توجه به تشخیص بیماری ترنر در هر دختری بنمایند که عدم رشد بدون دلیل دارد و یا قدکوتاه حتی اگر در سال اول زندگی باشد.

درمان باید در هنگامی‌که منحنی‌رشد زیر منحنی‌رشد کودکان طبیعی قراردارد شروع شود و این بیشتر در سن ۲‌تا۴سالگی می‌باشد. این بیماران، همان بیمارانی هستند که درنهایت افزایش قدنهایی بیشتری پیدا خواهند‌کرد و درمان زودرس با GH اجازه‌می‌دهد تا درمان جانشینی با استروژن نیز زودتر انجام پذیرد. در‌نهایت بیشتر دختران با سندرم ترنر دارای رشد طبیعی و رشد جنسی طبیعی و به‌موقعی ‌را خواهند داشت.

یک بررسی جدید تحت اقدام است که طرق درمانی گزارشات مختلف را ترمیم‌‌کند و این بررسی بدون شک اثر مؤثر و سودمند‌GH درمانی در سندرم ترنر را با دوز مناسب و شروع زود و مدت طولانی تأیید خواهد‌کرد.

مراقبت از بیماران ترنری بعد‌از درمان نیز ادامه دارد:

(رفع مشکلات رفتاری و احتیاجات طبی که مربوط به این سندرم می‌شود) برای بهبودی کیفیت زندگی این بیماران به وجود یک تیم متفق از پزشکان که از دلسوزی و کمک‌های مؤثر و پشتیبانی انجمن سندرم ترنر برخوردار باشند نیاز است (چه در آمریکا و چه در کشورهای دیگر جهان).