تزریق موضعی استروئیدها در تومور سلولهای غول‌پیکر

 نکات مهم:

گرانولومای سلول‌های غول‌پیکر مرکزی به‌عنوان یکی‌از ضایعات سلول‌های غول‌پیکر در‌نظر گرفته می‌شود که با اشکال بافت‌شناسی متغیر بر حفره‌ی دهانی اثر می‌گذارد و ممکن‌است  تهاجمی یا غیرتهاجمی باشد.

نتایج بررسی‌های بسیاری ماهیت گرانولومای سلول‌های غول‌پیکر را مشابه تومور سلول‌های غول‌پیکر استخوان‌های بلند در‌نظر‌می‌گیرند.

به‌خاطر رفتارهای بالینی و بافت‌شناسی متفاوتشان، درمان‌های مختلفی نیز برای آن به‌وجود آمده است که درمان آن ممکن‌است دارویی یا جراحی باشد.

یکی‌از درمانهای دارویی CGCG (Central Giant Cell Granuloma) با موفقیت بالا و بدون عوارض‌جانبی تزریق درون ضایعه‌ای است.

در‌این‌مورد بررسی، ایجاد کوشینگ در یک بیمار ۹‌ساله، گروه ما را مجبور‌کرد که تزریق درون ضایعه‌های استروئید را متوقف‌کرده و درمان را به‌صورت جراحی ادامه‌دهیم.

چکیده:

تومورهای غول‌پیکر مرکزی (CGCGS) معمولاً در استخوان‌های بلند رخ‌می‌دهد. در نواحی دهانی و فکی ـ صورتی وضعیت مشابهی به‌نام گرانولومای سلـول‌های غول‌پیکر مرکزی ایجاد می‌شود. Choung and Kaban گرانولومای سلول‌های غول‌پیکر مرکزی را برمبنای یافته‌های رادیوگرافی و بالینی دسته‌بندی کرده‌اند. این دسته‌بندی شامل انواع تهاجمی و غیرتهاجمی است که تا به امروز روشی مولکولی برای  افتراق بین این دو دسته به‌وجود نیامده است. درمانهای متفاوتی گزارش شده‌است.

درمان شکل تهاجمی آن، نرخ عود بالایی را با جراحی کنسرواتیو نشان‌می‌دهد. تزریق استروئید، کلسیتونین، اینترفرون، بیس‌فسفانات‌ها و دنوسوماب (Denosomab) درون ضایعه به‌عنوان خطوط درمانی تجویز شده‌اند. گزارش‌های متعددی از تزریق درون ضایعه‌ای استروئیدها و نتایج موفقیت‌بخش آن حمایت می‌کنند. یک دختر 9‌ساله‌ی مصری به تورم صورت دچار شده که بخش تحتانی و سمت‌چپ فک پایین او را تحت‌تأثیر قرار‌داده بود. بیوپسی تأیید‌کرد که این مورد CGCG است. طرح درمانی، تزریق استروئید درون ضایعه‌ای جهت پرهیز از برش فک پایین بود. این درمان پیشرفت قابل‌قبولی نشان‌داد اما سبب ایجاد ظاهر کوشینوئید در بیمار شد. این موضوع گروه درمانگر را مجبور‌کرد تا تزریق استروئید را متوقف و از جراحی کورتاژ (تراشیدن)تومور استفاده نموده و تا‌حد‌امکان از برداشتن فک‌پایین پرهیز‌کنند. پیگیری یک ساله، عود بیماری را نشان‌نداد اما بیمار همچنان دچار ظاهر کوشینوئیدی ملایم بود.

۱ـ مقدمه:

گرانولومای سلول‌های غول‌پیکر مرکزی (CGCGS) ضایعاتی هستند با ماهیت تفکر برانگیز(Speculative). این سلول‌های تکثیر‌شونده فیبروبلاست‌ها هستند. ویژگی‌های بافت‌شناسی آن شامل حضور عروق خونی تازه تشکیل‌شده‌و ویژگی‌های تشخیصی، سلول‌های غول‌پیکر چند هسته‌ای می‌باشند. این ضایعه بر فک پایین بیش‌از فک بالا اثر می‌گذارد. این ضایعات اغلب بر ناحیه‌ی تحتانی اولین دندان دائمی آسیا اثر می‌گذارد و همچنین زنان را بیشتر تحت‌تأثیر قرار‌می‌دهد. این ضایعه در کودکان و جوانان شایع است. اغلب، این ضایعه قبل‌از ۳۰‌سالگی ظاهر می‌شود.

پژوهشگران CGCG را بر‌اساس یافته‌های رادیوگرافی و بالینی دسته‌بندی کردند. این دسته‌بندی شامل انواع تهاجمی و غیر‌تهاجمی می‌شود. اما تا ‌به‌ امروز هیچ نوع روش مولکولی جهت تمایز این انواع پدید نیامده است.  اگر یک CGCG رشد غیر‌علامتی آرام نشان‌دهد، غیر‌تهاجمی محسوب می‌شود. این رشد با سوراخ‌های قشری یا تحلیل ریشه همراه نیست. گستردگی ضایعه از‌نظر اندازه می‌تواند کمتر‌از 5‌سانتیمتر باشد. این نوع با نرخ عود پایینی همراه است. به‌عبارت‌دیگر CGCG مهاجم، تمامی ویژگی‌های مذکور را نشان‌می‌دهد. از‌این‌رو این نوع با نرخ عود بالاتری همراه است.

جراحی کورتاژ در‌مورد ضایعات مهاجم نرخ عود بالایی را نشان‌داد بنابراین برداشتن آن با یا بدون استمرار نقائص جهت جلوگیری از عود آن گزارش شده‌است.  

تزریق‌های درون ضایعه‌ای از راه‌های امکان‌پذیر درمان محسوب می‌شوند که می‌تواند استروئید درون‌ضایعه‌ای، کلسیتونین درون‌ضایعه‌ای، اینترفرون درون‌ضایعه‌ای، بیس‌فسفونات درون‌ضایعه‌ای و دنوسوماب باشد (یک آنتی‌بادی مونوکلونال که به RANKL متصل می‌شود و مستقیماً استئوکلاستوژنز را مهارمی‌کند). علت استفاده از شیوه‌های دارویی یا جراحی کمکی، پرهیز از برداشتن فک و بازسازی آن در‌این‌گروه از بیماران جوان بود.

ما گزارش یک مورد از نوع مهاجم گرانولومای سلول غول‌پیکر مرکزی را ارائه کردیم که با استفاده از یک پروتکل ترکیبی درمان شد. این پروتکل مستلزم تزریق درون‌ضایعه‌ای کورتیکواستروئید بود که با انجام جراحی کورتاژ طی فاز درمان ادامه یافت.

بیمار طی فاز تزریق درون‌ضایعه‌ای کورتیکواستروئید، ویژگی‌های چهره کوشینوئیدی را بروز داد. در پاسخ به این موضوع تیم جراحی برای تکمیل درمان از جراحی کورتاژ استفاده کردند. جزئیات این مورد و پروتکل مدیریت آن در ادامه آمده است.  

۲ـ معرفی مورد:

یک دختر 9‌ساله با تورم در سمت‌چپ فک‌پایین که اولین دندان آسیای پایینی همان طرف را درگیر کرده بود. شکایت اصلی، درد و تورم موضعی بود. تشخیص اولیه که توسط بخش اطفال صورت‌گرفت آبسه‌ی پری‌اپیکال‌بود.

یک عکس رادیوگرافی OPT قبل‌از عمل (شکل۱) انجام  شد.

این OPT یک رادیولوسنسی مشخص را نشان‌داد که در محدوده‌ی اولین دندان آسیای فک‌پایین سمت‌چپ با اندازه‌ی ۳/۵‌سانتیمتر در جهت قدامی ـ خلفی و 2‌سانتیمتر در جهت فوقانی تحتانی بود.

سپس این مورد به بخش دهان و دندان درمانگاه ارجاع داده شد. بر‌اساس سابقه‌ی گرفته‌شده‌، بیمار سابقه‌ی بدخیمی‌روده‌ی بزرگ داشت که توسط شیمی‌درمانی درمان شده بود. بیمار سابقه‌ی دندانپزشکی خاصی نداشت.

معاینات بالینی یک تورم خفیف صورت را در سمت‌چپ آشکار ساخت. درون دهان یک تورم مرتبط با شکستگی ناجور(Badly Broken) اولین دندان آسیای پایینی طرف چپ وجود داشت که پالپ اکسپوژر تشخیص داده‌شد (شکل۲).

بیوپسی آسپیراسیون، تحت بیحسی موضعی انجام‌گرفت. آسپیراسیون نتایج منفی نشان‌داد.

دستور سی تی اسکن چند برشی (مالتی اسلایس)(MSCT) از استخوان‌های صورت با کنتراست برای ارزیابی‌های بعدی ماهیت ضایعه، نوشته شد. سی‌تی‌اسکن مالتی اسلایس گستره‌ی وسیع  فکی ـ زبانی را به‌اضافه‌ی سوراخ شدن کام سخت و نرم در صفحات استخوانی فک و دهان نشان‌داد (شکل‌۳، ۴‌). ارزیابی داده‌های جمع‌آوری‌شده در‌این برهه ما را به تشخیص‌های مختلفی هدایت می‌کند. این تشخیص‌ها شامل گرانولومای سلول‌های غول‌پیکر مرکزی، آملوبلاستوما،کیست آنوریسمی استخوان یا ادونتوژنیک‌میکسوما می‌باشد.

بیوپسی با برش جراحی (Incisional biopsy) تحت‌بیهوشی موضعی انجام گرفت. تحلیل‌های بافت‌شناسی، سلول‌های غول‌پیکر چندهسته‌ای را نشان‌داد که احتمال منشأ فیبروبلاستی دارند و اریتروسیت‌هایی که از عروق به بافت نشت‌کرده و نشان‌می‌دهد که این ضایعه، یک ضایعه‌ی سلول‌های غول‌پیکر است (شکل‌۵).

بررسی‌های آزمایشگاهی شامل PTH‌، میزان کلسیم و فسفر خون درخواست شد که سطح تمامی آنها نرمال بودند. تست نرمال عملکرد کلیه نیز احتمال پُرکاری پاراتیروئید اولیه یا ثانویه را رد کرد.

این ضایعه طبق سابقه و معاینه، نوع مهاجم در‌نظر گرفته شد. این تشخیص با معیارهای پیشنهاد شده توسط پژوهشگران هماهنگ بود.

تزریق درون‌ضایعه‌ای 5‌میلی‌لیتر استروئید در هر‌بار [۱۰‌میلی‌گرم بر میلی‌لیتر تریامسینولون (Kenacort-A) با لیدوکائین ۲درصد] با سرنگ یک‌بار‌مصرف و دوبار در هفته به‌مدت ۳‌ماه تجویز‌شد.

پیگیری ماهانه توسط OPT صورت گرفت. استانداردسازی دستگاه و فاکتورهای در معرض قرارگیری انجام‌شد. OPT ماهانه، نشان‌ از افزایش تدریجی تاری (Opacity) ناحیه‌ی شفاف (Radiolucent) که برقرارگیری استخوان‌ها درکنـــارهم دلالت می‌نمود، داشت.(شکل‌۶ a-e‌).

طی دوره‌ی پیگیری، بیمار افزایش‌وزن داشت. این امر به‌خاطر ایجاد صورت ماه مانند (متورم و گرد) و پُرمویی به دلیل بیماری کوشینگ بود. (‌شکل‌۷ a-c‌).

این موضوع  گروه جراحی را از احتمال بیماری کوشینگ آگاه ساخت که می‌توانست از عوارض تزریق کورتیکواستروئیدها باشد. این موضوع پیش‌از‌این در منابع علمی گزارش نشده‌است. ازاین‌رو تجویز موضعی استروئید‌ها متوقف‌شد. سپس جهت  آشکارسازی نسبت سدیم/پتاسیم، بررسی‌های آزمایشگاهی خواسته‌شد که میزان آن نرمال بود و سپس ACTH سرم که نرمال‌بودن آن امکان Full blown Cushing disease را مستثنی می‌کند.

در‌این زمان تیم جراحی این ظاهر را به اثرات سیستمیک ثانویه‌ی استروئیدهای درون ‌ضایعه‌ای که به گردش‌خون گریخته است نسبت دادند. اما تزریق درون‌وریدی هرگز در سراسر درمان به‌کار گرفته نشد.

اندازه‌ی ضایعه‌ی رادیولوسنت تدریجاً طی دوره‌ی پیگیری کاهش یافت. در انتهای دوره، ضایعه برای کورتاژ، مناسب تلقی شد. کورتاژ تحت بیهوشی کلی انجام گرفت. حین عمل به‌خاطر جراحت بافت دهانی به‌دلیل سوراخ‌شدن صفحه‌ی دهانی، خونروی ناگهانی رخ‌داد که با کاتریزاسیون (سوزاندن عروق) و پانسمان متوقف شد. بیمار حدود ۸۰۰ سی‌سی خون از‌دست‌داد و هموگلوبین او از ۱۲/۱ به ‌۹/۱ افت‌کرد و گاز خون شریانی قبل از ریکاوری برابر ۷/۲۷ بود که به اسیدوز خفیف انجامید. تیم‌بیهوشی این اسیدوز را پس‌از عمل توسط اکسیژن و تزریق سدیم بی‌کربنات IV و مایع از‌دست‌رفته را توسط کریستالوئیدها مدیریت کرد.  

بیوپسی پس‌از جراحی توسط بافت‌شناسی ارزیابی‌شد که آشکار ساخت بافت فیبروز شده، عاری‌از سلول‌های غول‌پیکر بوده و لکه‌هایی از ترابکول‌های استخوانی چندگانه را نشان‌داد که مشخص‌کننده‌‌ی فرایند التیام است و ماهیت استخوانی این لکه‌ها توسط ایمونوهیستوشیمی با استفاده از استئوپونتین تأیید‌شد (شکل‌۸).

پس‌از یک‌سال پیگیری، نشانه‌های کوشینوئید در بیمار تدریجاً رو‌به‌ بهبود رفت. اما بیمار از درد و عفونت دندان آسیای دوم پایینی سمت‌چپ رنج می‌برد که سبب از‌بین‌رفتن سرزندگی و نشاط فرد می‌شد. این دندان بعدها به‌دلیل مشکلات اندودنتیک (ریشه) کشیده شد.

۳ـ بحث:

نتایج بررسی‌های بسیاری شکل مهاجم CGCG را بر‌اساس شباهت ماهیتی و خصوصیات بافت‌شناسی با تومور سلول‌های غول‌پیکر استخوان‌های بلند به‌عنوان تومور حقیقی سلول‌های غول‌پیکر آرواره مورد ملاحظه قرار‌داده‌اند.

یافته‌های بررسی دیگری که توسط Auclair و همکارانش انجام گرفت نشان می‌دهد که GCT و CGCG، طیفی از بیماری‌های مستقل را نشان می‌دهد که به‌واسطه‌ی سن بیمار و محل بروز آن تغییر می‌یابد. اما اصطلاح‌CGCG بیشتر در زمینه‌های فک‌و‌صورت و دهان استفاده می‌شود تا در تومور سلول‌های غول‌پیکر استخوان.
همانطور که ذکر‌شد کنترل CGCG مهاجم می‌تواند با پروتکل‌های مختلفی انجام گیرد. برش جراحی، گزینه‌ی درمانی توصیه‌شده در CGCG مهاجم است. اما انتخاب‌های مختلفی برای درمان‌های حفاظتی‌تر وجود دارد. این درمان‌ها شامل تزریق درون‌ضایعه‌ای استروئیدها نیز می‌شود. گزارش شده‌است که تزریق استروئید (تریامسینولون به‌مدت 6‌هفته) پاسخ التهابی درون‌ضایعه را کاهش می‌دهد.

عوارض ایجاد‌شده در‌این افراد باگذشت‌زمان مورد ارزیابی قرارگرفت. تیم جراحی اعتقاد دارد که تظاهرات کوشینوئید می‌تواند به گریز استروئید‌های درون‌ضایعه‌ای به‌سوی بافت‌های دهانی پُرعروق نسبت داده شود. از این رو هرچند تزریق درون وریدی مستقیم انجام نگرفت اما استروئیدها ازطریق حفره‌های قشر دهانی به گردش‌خون راه پیدا کردند.

۴ـ نتیجه‌گیری:

به‌طور‌خلاصه این گزارش موردی برای استفاده‌ی کورتیکواستروئیدها به‌صورت درون‌ضایعه‌ای در درمان گرانولومای سلول‌های غول‌پیکر مرکزی، یک علامت هشدار دهنده است. هرچند مؤثربودن این درمان تأیید‌ شده‌است اما جهت پرهیز از ایجاد عوارض ناشی‌از تزریق درون‌ضایعه‌ای که به تزریق‌های سیستمیک ترجیح داده می‌شود، باید احتیاط لازم صورت‌گیرد.