برای نخستین‌بار محققان اهمیت آسیب به DNA را در تنظیم دقیق سیستم ایمنی ذاتی (Innate Immune System) انسان و در‌نتیجه توانایی تولید پاسخ التهابی ایده‌آل (Optimal) به عفونت‌ها و دیگر خطرات بیولوژیکی را نشان‌دادند و نتایج آن را درمجله‌ی Immunity به‌چاپ رساندند.
این گروه تحقیقاتی در آزمایشگاه عفونت مولکولی پزشکی (MIMS) دانشگاه اومئوی سوئد، علاقه‌مند پی‌بردن به چگونگی تنظیم سیستم ایمنی ذاتی، اولین خط دفاعی بدن واینکه چگونه نقص در سیستم ایمنی بدن موجب بروز بیماری‌های عفونی و التهابی می‌شود، هستند. سیستم ایمنی بدن قبل‌از ایجاد پاسخ به‌صورت ساکن و در انتظار مورد حمله واقع‌شدن نمی‌باشد. حتی در غیاب عفونت، سیستم ایمنی بدن انسان دریک حالت ثابت هشدار (Constant State of Alert) قراردارد. از میان واسطه‌های ایمنی بدن که به‌طور مداوم به میزان پایین تولید‌شده و سیستم ایمنی بدن را در‌حالت هشدار نگه‌می‌دارند، می‌توان از عواملی به‌نام اینترفرون‌های نوعI نام‌برد. وجود تعادل بسیار ظریفی درتولید این‌نوع اینترفرون برای سلامتی ضروری است؛ تولید ناکافی آن سبب زمینه‌ی ابتلا به عفونت‌های ویروسی می‌گردد در‌حالی‌که تولید بیش‌از‌حد معمول آن، منجر به بیماری‌های خود ایمنی و التهابی می‌شود.
یکی‌از اهداف محققان پی بردن به فرآیندهای پیام‌رسانی کنترل‌کننده‌ی تولید اینترفرون نوع I و به‌طور خاص شناسایی «سیگنال‌های خطر» درون‌زاد (Endogenous) است که به‌طور مداوم باعث تولید پایه‌ای(Basal) اینترفرون می‌شوند و در‌نتیجه سیستم ایمنی بدن را در وضعیت «آماده برای حمله» نگه‌می‌دارند. سرنخ رسیدن به این هدف، بیماری نادر اما پیچیده‌ای به‌نام آتاکسیا تلانژکتازیا (AT) است. این بیماری با ویژگی‌های گوناگونی از‌جمله تخریب نورون‌ها، افزایش خطر ابتلا به سرطان، نازایی و شتاب گرفتن روند سالمندی مشخص می‌شود. علاوهبراین بیمارانAT مستعد ابتلا به سندرم‌های مختلف خود ایمنی و التهابی هستند که در‌حال‌حاضر هیچ درمان قطعی و یا داروی خاصی برای این بیماری وجود ندارد.
همزمان با این بررسی، با همکاری متخصصان بیمارستان Halmstad مشاهده‌شد که در سلول‌های بیمارانAT میزان غیرطبیعی و بالایی از اینترفرون نوعI به‌صورت خود‌به‌خود و حتی در‌صورت عدم وجود عفونت تولید می‌شود؛ بنابراین چنین سلول‌هایی در مقایسه با افراد سالم که از عفونت جان سالم به در نمی‌برند، قادر به تولید پاسخ قوی‌تری بوده و از این رو قدرت محافظت بیشتری در برابر ویروس‌ها دارند. این مشاهدات، الهام بخش محققان MIMS جهت انجام ارزیابی‌های این ویژگی در سطح مولکولی بود.
با بررسی‌های انجام‌شده روی مدل ترمیم ژنتیکی‌شده‌ی (Genetically Engineered) موش، محققان قادر به کشف جزئیات بیشتری از عملکردهای پیام‌رسانی ایمنی شدند؛ و آنها برای اولین‌بار نشان‌دادند که شکست مولکول DNA) DNA Breaks Decipher) همان «پیام خطر درون‌زاد» است که باعث تولید پاسخ پایه‌ای اینترفرون نوعI شده و سیستم ایمنی بدن را در حالت هشدار نگه‌می‌دارد.
مولکولDNA ما که حاوی تقریباً23000ژن است و تمام جنبه‌های فیزیولوژی ما را کنترل‌می‌کند، با ارزش‌ترین دارایی بدن ما است. مولکولDNA همیشه در‌معرض خطر مداوم آسیب ناشی‌از حـوادث نـرمال سلولی مانند همانندسازی (Replication (DNA، عوامل جهش‌‌زای متابولیک درون زاد یا عوامل مخربی مانند تشعشعات رادیواکتیو، نور فرابنفش و یا موادشیمیایی زیست‌محیطی قراردارد. علاوهبراین بسیاری از میکروب‌ها به DNA آسیب می‌رسانند؛ چه به‌طور مستقیم با قراردادنDNA خود درون DNA میزبان و چه با آزاد‌کردن مواد جهش‌زا(Mutagens) که ممکن‌است موجب آسیبDNA شوند. برای کاستن از این خطر مداوم، مقدار قابل‌توجهی از فعالیت‌های ترمیم و حفاظت سلول، به ایمنی و حفاظتDNA اختصاص داده شده‌است. در واقع قدیمی‌ترین و حفاظت‌شده ترین مولکول‌های پیام‌رسان در زندگی(حیات) یوکاریوتیک (Eukaryotic Life)، مولکول‌هایی هستند که به ترمیم شکست‌هایDNA اختصاص یافته‌اند. با این حال در صورت ایجاد آسیب عمده درDNA، این نوع مولکول‌های پیام رسان باعث شروع مرگ برنامه‌ریزی شده‌ی سلولی می‌شوند؛ در نتیجه سلول اطمینان حاصل می‌کند که DNA آسیب دیده به سلول‌های دختر (Daughter Cell) انتقال نمی‌یابد. نقص در عملکردهای ترمیم DNA به‌طور معمول امکان ایجاد جهش در ژن‌های کنترل‌کننده‌ی مرگ سلول را افزایش می‌دهد و هنگامی که این امر اتفاق می‌افتد، اغلب سلول‌ها به‌صورت کنترل نشده رشد‌کرده و بنابراین سرطان ایجاد می‌شود.
در بیماران مبتلا به AT، مولکول ATM که رکن اصلی ترمیم DNA می‌باشد، معیوب است. محققان نشان دادند که ذرات DNA کوچک تولید شده از شکست DNA در سیتوپلاسم سلول‌های بیمارانAT تجمع می‌یابند و در آنجا توسط گیرنده‌های ایمنی ذاتی (Innate Immune Receptors) که به‌طور‌معمول DNA ویروسی را تشخیص‌می‌دهند، شناسایی می‌شوند. این نوع «هشدار کاذب» حمله‌ی ویروسی، موجب تولید اینترفرون نوع I می‌شود که به نوبه خود سیستم ایمنی ذاتی را آماده برای واکنش سریع و شدید در برابر پیام خطر می‌کند. یک سمت این زنجیره‌ی حوادث، افزایش پاسخ و در نتیجه محافظت در برابر عفونت‌های ویروسی است و در سمت دیگر نیز وجود سیستم ایمنی برانگیخته است که اغلب بیش‌از‌حد واکنش‌گر (Hyper Reactive) بوده و می‌تواند توجیه‌کننده‌ی بیماری التهابی شدید در بیماران AT باشد.
کشف غیر‌منتظره‌ی ارتباط بین بی‌ثباتی ژنومی و سیستم ایمنی ذاتی دیدگاه جدیدی در ارتباط بین عفونت، بیماری‌های التهابی و توسعه‌ی سرطان فراهم می‌کند که ممکن‌است به بررسی‌های بالینی بیشتری کمک‌کننده باشد و در نهایت مدیریت و درمان این بیماری‌ها را تحت‌تأثیر قرار‌دهد.
این پژوهش نمونه‌ای از تأثیر بررسی روی بیماری‌های نسبتاً نادر و یافته‌ها و اکتشافات شگفت‌آور آنها بر درک کلی تنظیمات و پیام رسانی سلولی است و در‌این‌مورد خاص، اینکه چگونه آسیب به DNA، سیستم ایمنی ذاتی ما را تحت تأثیر قرار‌می‌دهد.
در‌حالی‌که هیچ درمان و یا داروی خاصی برای AT وجود ندارد، مشاهده شده است که بیشتر بیماران AT ویژگی‌های بیش‌التهابی را نشان‌می‌دهند که احتمالاً مسئول (Hyper Inflammatory) مرگ‌و‌میر ناشی‌از این بیماری می‌باشد. در واقع برخی از بررسی‌های بالینی نشان داده‌اند که پیشرفت تخریب نورون‌ها یکی‌از ویژگی‌های AT است که می‌توان با داروهای ضد‌التهابی آن را کاهش داد. با‌این‌حال مکانیسم نهفته در پشت این اثر معلوم نیست. این یافته‌ها با فراهم‌نمودن بینش عملکرد شناختی حیاتی(Vital Mechanistic Insights) به مدیریت بهتر بیماری کمک‌می‌کنند.
ایمنی فقط یک سیستم طراحی شده برای مبارزه با عفونت نیست. این تعریف ناعادلانه، میکروب را به عنوان تنها منبع خطر بیولوژیکی که موجب تکامل سیستم ایمنی بدن ما به آنچه که ما امروز می‌شناسیم، کرده است. تعریف جامع‌تر ایمنی شامل سیستم تکامل یافته شناسایی‌کننده و پاسخگو به خطر بیولوژیکی است و در‌این‌حالت خطر بیولوژیکی شامل پاتوژن‌های انگلی است که در ساعت تکاملی (Evolutionary Clock) کاملاً جدید هستند، خطری مداوم که اجداد ما از آغاز آسیب به DNA با آن دست و پنجه نرم می‌کردند (Troubled Past). گذشته‌ی مشکل‌دار DNA به‌خصوص از این واقعیت که DNA ژنوم ما با بسیاری از رترو ویروس‌ها و ویروس‌های درون‌زاد مورد‌حمله قرار می‌گیرند، مشهود است و احتمالاً این رتروویروس‌ها همچنان جنبه‌های مختلف فیزیولوژی ما از‌جمله سیستم ایمنی بدن را به‌گونه‌ای که ما هنوز قادر به درک آن نیستیم، تحت‌تأثیر قرار‌می‌دهند؛ بنابراین نیاز به شناسایی و پاسخ به آسیب DNA احتمالاً یکی از واکنش‌های ایمنی باستانی (Encient Immune Response) باشد.
برای پی‌بردن به چگونگی عملکرد سیستم ایمنی، مهم این است که به‌صورت ریشه‌ای و عمیق (To Go Down To The Roots) بررسی شود که آسیب DNA، چگونه شناسایی می‌شود؟ چه مولکول‌های پیام‌رسانی درگیر هستند؟ و چگونه نقص در چنین مولکول‌هایی سیستم ایمنی بدن ما را تحت‌تأثیر می‌دهند؟
تصور بر این است که التهاب نقش کلیدی در تمام مراحل توسعه‌ی سرطان یعنی شروع، پیشرفت و انتشار بازی می‌کند. با‌این‌حال پیام‌های درون‌زاد(Endogenous Signals) که شروع‌کننده‌ی التهاب هستند، مبهم باقی مانده‌اند. با وجود این اطلاعات جدید در مورد چگونگی تأثیر شکست‌های DNA (در نتیجه‌ی بی‌ثباتی ژنومی) در شروع التهاب، برنامه‌ی آتی محققان، بررسی نقش مسیرهای خاص پیام رسانی ایمنی در توسعه‌ی سرطان و کشف اینکه چگونه دستکاری چنین مسیرهایی ممکن‌است به مدیریت درمان سرطان منجر شود، می‌باشد.
ثبت نظر