تاثیر داروی ریتوکسیماب بر درمان بیماری اسکلروز سیستمیک

اسکلروز سیستمیک (SSc) بیماری بافت همبند خودایمنی است که از ویژگی‌های اصلی آن، ایجاد اختلال عملکرد عروقی و رسوب بیش از حد کلاژن است که منجر به فیبروز پوست و درگیری اندام‌های داخلی را به همراه دارد. اسکلروز سیستمیک (SSc) بیماری بافت همبند خودایمنی است که از ویژگی‌های اصلی آن، ایجاد اختلال عملکرد عروقی و رسوب بیش از حد کلاژن است که منجر به فیبروز پوست و درگیری اندام‌های داخلی را به همراه دارد. 

پاتوژنز اسکلروز سیستمیک (SSc) کاملا درک نشده است، اما ناهنجاری‌های سلول B بخشی از این اختلال پیچیده به حساب می‌آید. این بیماری با ناتوانی و مرگ و میر چشمگیری همراه است. درگیری ریوی نیز از تظاهرات بالینی رایج در این بیماری است. تنگی نفس یا سرفه نیز از نشانه‌های دیررس هستند، اما عملکرد CT سیستمیک نشان می‌دهد که در حدود 40-50٪ بیماران ضایعات بینابینی ریه دارند و 10-20٪ از بیماران دچار نارسایی تنفسی می‌شوند. بیماری بینابینی ریه (ILD) و فشار خون شریانی ریوی (PAH) دو عامل عمده مرگ و میر در SSc هستند. با توجه به درجه درگیری پوست، تظاهرات بالینی مختلفی وجود دارد، به‌ویژه اسکلروز سیستمیک محدود (limited systemic sclerosis) و اسکلروز سیستمیک منتشر (diffuse systemic sclerosis ) همراه با گستره‌های مختلف آسیب اندام‌های داخلی.

سرکوب‌کننده‌های سیستم ایمنی کلاسیک اثرات بسیار اندکی را نشان داده‌اند و ارتباط بالینی‌شان نامشخص است. متوترکسات (Methotrexate) را می‌توان برای درمان تظاهرات پوستی در اسکلروز سیستمیک منتشر اولیه به کار برد. درمان بیماری بینابینی ریه (ILD) مرتبط با اسکلروز سیستمیک (SSc) مطابق توصیه‌های اتحادیه اروپا در حوزۀ پیشگیری از روماتیسم (European League Against Rheumatism: EULAR) ، مبتنی بر استفاده از سیکلوفسفامید (CYC)، است.

با وجود این، این دارو با تراتوژنیسیته (teratogenicity) ، نارسایی غدد جنسی(gonadal failure)، سرکوب مغز استخوان و عفونت همراه است. علاوه بر این، در اولین پژوهش پیرامون اسکلروز سیستمیک (SSc) ریه، اثر سیکلوفسفامید چند ماه پس از توقف آن کاهش یافت.

مایکوفنولات موفتیل (Mycophenolate mofetil:MMF) جایگزینی برای القا و حفظِ درمان سرکوب سیستم ایمنی است و در برخی از پژوهش‌ها نشان از ثتبیت عملکرد ریه دارد. به‌تازگی، سایر روش‌های درمانی مبتنی بر ایمنی نیز در دست بررسی بوده‌اند. پیوند سلول‌های‌بنیادی هماتوپوئتیک (Hematopoietic stem cell transplantation ) و درمان با روش تخلیۀ سلول‌های بی (CD20) نتایج خوبی را نشان داده‌اند. اثر تراتوژنیک به تاثیر موادی گفته می‌شود که قادر به عبور از جفت بوده و ممکن است به رشد و تکوین جنین آسیب جدی وارد کرده و منجر به ناهنجاری در جنین یا نوزاد شوند.

ریتوکسیماب (RTX) یک آنتی‌بادی کایمریک مونوکلونال علیه CD20 است که سلول‌های B محیطی را تخلیه می‌کند.این دارو نخستین بار برای درمان لنفوم غیر هوچکین غیر قابل تحمل(indolent non-Hodgkin lymphoma) در سال 1994 تأیید شد. طی چند سال اخیر، ریتوکسیماب را در رد پیوند (transplant rejection) و بیماری‌هایی با واسطه سیستم ایمنی، مانند مولتیپل اسکلروزیس(ام اس)، کم خونی همولیتیک خودایمن، پورپورای ترومبوسیتوپنیک دستگاه ایمنی (Immune thrombocytopenic purpura) و بیماری‌های روماتیسمی سیستمیک و خودایمن غیر از آرتریت روماتوئید، به‌صورت داروی خارج از برچسب(off-label) استفاده می‌کنند. کاربرد این دارو در اسکلروز سیستمیک (SSc) به دلیل شواهد روبه‌رشد در مورد نقش سلول‌های B در اسکلروز سیستمیک (SSc) همچنان مطرح است.

ناتوانی و مرگ و میر ناشی از اسکلروز سیستمیک بیماری بینابینی ریه( SSc-ILD)، شکنندگی درمان‌های فعلی و شواهد جدید، که از درمان با RTX پشتیبانی می‌کنند، توجیهی بر اهمیت این بررسی هستند. بنابراین، هدف از این پژوهش تجزیه و تحلیل شواهد موجود در پژوهش‌های تجربی بود که اثرات ریتوکسیماب را بر عملکرد ریوی و پوستی در مبتلایان به اسکلروز سیستمیک ارزیابی می‌کنند.

▪ نتایج:

ده CT در این کارآزمایی گنجانده شد. از این تعداد سه مورد تصادفی و هفت مورد غیرتصادفی بودند. پنج مورد نیز در برخی از زمان‌های پیگیری از نظر آماری بهبود قابل توجهی را در ظرفیت حیاتی پرفشار (forced vital capacity:FVC) نشان دادند. در مورد پوست، مطابق با امتیاز اصلاح‌شده پوست رودنان، هشت پژوهش از نظر آماری بهبودهای چشمگیری را نشان دادند. متاآنالیز حاکی از اثرات مثبت ریتوکسی‌ماب در SSc بود که برای بیماری ریه از معناداری آماری برخوردار است.

▪ بحث:

این بررسی در بیماری بینابینی ریه (ILD) مرتبط با اسکلروز سیستمیک (SSc)تایید می‌کرد که کاربردِ ریتوکسیماب در بیشتر موارد از نظر آماری با بهبود قابل‌توجهی همراه نیست. با وجود این، نتایج به دست آمده در متاآنالیز به تأثیر مثبت استفاده از ریتوکسیماب بر عملکرد ریه و فیبروز پوستی در مبتلایان به اسکلروز سیستمیک اشاره دارد، البته هرچند تنها نتیجه ریوی با اثر معناداری همراه بود. نتایج این متاآنالیز ممکن است متاثر از حجم نمونه کوچک باشد. علاوه بر این، پژوهش‌های انجام شده در این بررسی حاکی از تعداد اندکی از کارآزمایی‌های بالینی با تعداد اندکی از افراد، عدم وجود برنامه‌های درمانی کور و متفاوت ریتوکسیماب و استفاده از چندین پارامتر مختلف برای ارزیابی پاسخ درمانی بود.

در پی توصیه‌های اتحادیه اروپا در حوزۀ پیشگیری از روماتیسم، دو پژوهش درمان ILD مرتبط با SSc را با CYC هدایت کردند و براساس امتیاز جداد به‌عنوان کیفیت بالا طبقه‌بندی شدند. دو مقاله موجود در پروتکل EULAR، علاوه بر کیفیت روش‌شناختی خوب، حداکثر امتیاز (5 امتیاز) را نیز به‌دست آوردند؛ زیرا آنها پژوهش‌های تصادفی، دوسوکور، کنترل دارونما و چندمرکزی بودند. تاشکین و همکارانش (2006) نشان دادند که یک سال درمان خوراکی با CYC به بهبود جزئی اما معناداری در FVC و ظرفیت کلی ریه منجر می‌شد. برعکس، هویلز و همکارانش (2006) هیچگونه بهبود معناداری در FVC و توموگرافی کامپیوتری در گروه CYC نشان ندادند.

با مقایسه این پژوهش‌ها با موارد موجود در این بررسی سیستماتیک، می‌توان گفت که، در اکثر پژوهش‌ها، FVC به‌عنوان نقطه پایانی اولیه و توموگرافی کامپیوتری از قفسه سینه به‌عنوان تجزیه و تحلیل ثانویه به کار می‌روند. RCT‌های موجود در متاآنالیز ما در جداد امتیاز کمتری دارند (3 امتیاز) و در ارزیابی ریسک سوگیری در ROB 2 دارای ضعف هستند.

در مورد درگیری پوستی در SSc، این SR نشان می‌داد که استفاده از RTX در هشت مورد از ده پژوهش به بهبود معناداری در برخی از مراحل پیگیری منجر شده است. در متاآنالیز، اگرچه در رابطه با گروه کنترل تفاوت معناداری را مشاهده نکردیم، در به‌کارگیری ریتوکسیماب در کاهش فیبروز پوستی شاهد نتایجی مطلوب بود. پژوهش‌های موجود در متاآنالیز با استفاده از طرح‌های مختلف RTX در جداد دارای امتیازهای کمتری (3 امتیاز) و در ارزیابی ریسک سوگیری در ROB 2 دارای ضعف هستند.

با توجه به توصیه‌های EULAR در مورد فیبروزس پوستی SSc، متوترکسات (MTX) استاندارد طلایی برای درمان به شمار می‌رود، البته بر اساس دو پژوهشی که نشان می‌دادند که این دارو امتیاز اصلاح‌شده پوست ردنان (mRSS) را بهبود می‌بخشد، اما اثرات آن بر سایر اعضای بدن ثابت نشده است. این پژوهش‌ها با امتیازهای 3 و 5 در مقیاس جداد رتبه‌بندی و به صورت تصادفی انتخاب شدند، در گروه کنترل از دارونما استفاده و mRSS را ارزیابی کردیم.

ون دن هوگن و همکارانش (1996) نتیجه گرفتند که تعداد بیشتری از بیماران SSc در مقایسه با دارونما به MTX پاسخ مثبت می‌دهند. نتایج پوپ و همکارانش (2001) در کاربرد MTX نسبت به دارونما روندی مطلوب را نشان می‌دادند، اما تفاوت بین گروه‌ها نامحسوس بود. با وجود این، علیرغم توصیه‌های EULAR برای به‌کارگیری MTX، توجه به این نکته مهم است که از نظر ایمنی بیمار، به‌کارگیری این دارو با سمیت کبد، پانسیوتوپنی، تراتوژنز و آسیب به ریه همراه است.

مهمترین عوارض جانبی مرتبط با به‌کارگیری RTX در SSc علاوه بر سپسیس، درگیری دستگاه ادراری، ریه، تبخال زوستر و درگیری قلبی عروقی، واکنش‌های خفیف اینفیوژن بود. علاوه بر این، چهار پژوهش مرگ و میر را نشن دادند.

واکنش‌های مربوط به اینفیوژن (IRR)، به‌ویژه در صورت عدم استفاده از پیش‌درمانی، امر شایع هستند. عفونت‌ها شایع‌ترین عارضه جانبی در کنار IRR‌ها هستند. با وجود این، واکنش‌های شدید اینفیوژن تقریبا در 10٪ بیماران رخ می‌دهد. در بیشتر موارد، عوارض جانبی علاوه بر مراقبت‌های حمایتی با قطع RTX برگشت‌پذیر هستند، اما پیامدهای شدید واکنش‌های اینفیوژن از جمله حوادث ریوی و قلبی عروقی نیز نشان داده شده‌اند.

در مورد خطر بدخیمی، هیچگونه افزایشی در میزان تومور بافت توپر یا لنفوم در بیمارانی که از RTX استفاده کردند مشاهده نشد، به جز بیمارانی که با کمبود سلول T در عفونت HIV مواجه بودند. از این منظر، الگوی AEs استفاده از RTX در این بیماری‌ها مانند الگویی است که در این SR وجود دارد و از RTX در SSc استفاده می‌کند.

به‌عنوان یک بیماری مزمن با انواع مختلف تظاهرات، علائم SSc به طور معناداری فعالیت‌های روزمره را مختل می‌کند و کیفیت زندگی را می‌کاهد. از عمده شکایات می‌توان به سفت شدن پوست اشاره کرد که فعالیت‌های روزمره، به‌ویژه فعالیت‌های دستی، را محدود می‌کند و بار علائمی قابل‌توجهی را در پی دارد. خستگی، درد و علائم افسردگی نیز شایع هستند. شکایات دیگر شامل سیر بیماری غیرقابل‌پیش‌بینی، به‌ویژه شکل منتشر و بیماری‌های اندام‌های داخلی هستند. از آنجا که SSc در جوانی تا میانسالی تشخیص داده می‌شود و هیچ درمانی ندارد، مبتلایان به SSc سال‌های زیادی با مدیریت تظاهراتِ نوعی بیماری پیچیده و پیشرونده روبرو هستند. بنابراین، بهبود پارامترهای مربوط به عملکرد پوستی و ریوی ممکن است راحتی و کیفیت زندگی بیشتری را برای مبتلایان به اسکلروز سیستمیک به ارمغان آورد و شکایات اصلی‌شان را برطرف کند.

مشکلات اصلی در انجام این پژوهش این بود که اکثر مقالات منتخب کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌نشده (NRCT)، رژیم‌های درمانی متفاوت RTX و استفاده از چندین پارامتر مختلف برای ارزیابی پاسخ درمانی نبودند.

بررسی سیستماتیک اخیر با متاآنالیز توسط تانگ و همکارانش (2020)، مانند پژوهش حاضر، بهبود در فیبروز پوستی و عملکرد ریوی مرتبط با به‌کارگیری RTX را ارزیابی کردند، با وجود این، تمرکز بر روی مشخصات ایمنی و اثر بخشی ریتوکسیماب در بیماران SSc و عوارض جانبی بود. علاوه بر این، فقط کارآزمایی‌های بالینی را شامل نمی‌شدند و از راهبرد دیگری برای تجزیه و تحلیل خطر سوگیری و کیفیت روش‌شناختی RCT و NRCT استفاده می‌کردند (مقیاس نیوکاسل - اوتاوا).

تانگ و همکارانش بهبودی طولانی‌مدت را در امتیاز اصلاح‌شده پوست رودان (mRSS) نشان می‌دادند. عملکرد ریوی (با استفاده از ظرفیت حیاتی پرفشار- FVC- و ظرفیت انتشار ریه‌ها برای مونوکسیدکربن- DLCO) ثابت ماند. ΔmRSS در 6 ماه 7.00، در 12 ماه 9.70 و در 24 ماه 10.93 بود. ΔFVC در 6 ماه 0.69-، در 12 ماه 2.62- و در 24 ماه 0.67- بود. ΔDLCO در 6 ماه 2.39-، در 12 ماه 3.28-، و در 24 ماه 0.79- بود. میزان عوارض جانبی مرتبط با ریتوکسیماب 12 درصد بود. بنابراین، هدف از این بررسی تایید این نتایج، ارائه‌ی داده‌های دقیق‌تر در فراتحلیل است؛ زیرا فقط RCT‌ها را بررسی کردیم و راهنمایی‌ها و توصیه‌هایی را برای پژوهش‌های جدید ارائه می‌دهیم.

▪ نتیجه‌گیری 

ریتوکسیماب دارویی است که با افزایش علاقه در جامعه علمی به‌عنوان گزینه‌ای مهم برای درمان بیماری اسکلروز همراه است و باید به طور گسترده‌تری بررسی شود. به‌واسطه‌ی تجزیه و تحلیل نتایج ارائه شده در این پژوهش، می‌توان نتیجه گرفت که ریتوکسیماب راهبردی امیدوارکننده در درمان ILD و فیبروز پوستی مرتبط با SSc به شمار می‌رود. متاآنالیز سه RCT نشان می‌داد که استفاده از RTX هم بر عملکرد ریوی و هم بر بهبود تغییرات پوستی در مبتلایان به اسکلروز سیستمیک تأثیری مثبت دارد همچنین در نتایج ریوی با تفاوت معناداری همراه است.

با وجود این، در راستای دستیابی به نتایج موثرتر پژوهش‌هایی‌ با کیفیت خوب روش‌شناختی و نمونه‌ای بزرگتر باید انجام داد. پژوهش حاضر توصیه می‌کند که کارآزمایی‌های تصادفی، دوسوکور، متقاطع و چندمرکزی همراه با تعدادی از نمونه‌های مناسب و زمان پیگیری کاملامشخصی را باید انجام داد. علاوه بر این، این کارآزمایی‌ها باید رژیم‌های درمانی RTX و گروه کنترل و شیوه‌های بالینی ارزیابی بیماری و پاسخ درمانی را استاندارد کنند. این پژوهش‌ها در درمان سیستمیک اسکلروزیس رفتار RTX را نشان می‌دهند بنابراین تصمیمات بالینی در رابطه با استفاده از آن در SSc به خوبی پشتیابی می‌شوند و بیماران از این گزینه درمانی جدید می‌توانند بهره‌مند شوند.