بررسی میزان ایمنی و اثربخشی آپیکسابان در مقایسه با ریواروکسابان درترومبوآمبولی‌حاد وریدی

آپیکسابان و ریواروکسابان برای استفاده در ترومبوآمبولی‌حاد وریدی ( Acute Venous Thromboembolism:VTE) مورد تایید قرارگرفته‌اند. اگرچه مقایسه غیر مستقیم از طریق متاآنالیزهای شبکه‌ای کارآزمایی‌های تصادفی برای مقایسۀ میزان ایمنی و اثربخشی این عوامل انجام شده است، مقایسه بیشتر این عوامل تا پیش از این وجود نداشت. در این مقاله سعی برآن است تا به طور سیستماتیک، متاآنالیزی از پژوهش‌هایی را برای مقایسه بیشتر آپیکسابان با ریواروکسابان از چندین مطالعۀ انجام‌شده در محیط‌های واقعی ارائه دهیم. پژوهش‌هایی که ریواروکسابان و آپیکسابان را در مبتلایان به ترومبوآمبولی‌حاد وریدی را مقایسه کردند از طریق جستجوی منابع پژوهشی الکترونیکی در MEDLINE ، EMBASE ، Scopus و کتابخانه Cochrane تا مه 2019 شناسایی شدند. نسبت‌های خطر مطالعه (RRs ) محاسبه و با استفاده از فراتحلیلِ مدلِ اثرات تصادفی ترکیب شد. در تجزیه و تحلیلِ متشکل از 24041 بیمار، ترومبوآمبولی‌حاد وریدی عودکننده در طی 6 ماه در 56 بیمار از 4897 بیمار (1.14٪) در گروه آپیکسابان و 258 نفر از 19144 بیمار (1.35٪) در گروه ریواروکسابان (RR، 0.89؛ 95% بازه اطمینان [CI]، 0.67-1.19؛ P 5.45) رخ داد.

خونریزی شدید در 85 مورد از 11559 بیمار (0.74٪) در گروه آپیکسابان و 350 نفر از 33909 بیمار (1.03٪) در گروه ریواروکسابان رخ داد (RR ، 0.73؛ 95٪ CI ، 0.58-0.93؛ P 5 .01 ). خونریزی خفیفی از نظر بالینی در 169 مورد از 3417 بیمار (4.95٪) در گروه آپیکسابان و 1094 بیمار از 12475 بیمار (8.77٪) در گروه ریواروکسابان رخ داد (RR ، 0.59 ؛ 95٪ CI ، 0.50-0.70 ؛ P 0.01). آپیکسابان در پیشگیری از عود VTE اثربخشی معادل آن را نشان می‌دهد اما، در مقایسه با ریواروکسابان، خطر خونریزی شدید و خفیف را کاهش می‌دهد.

داروهای ضد انعقاد خوراکی با اثر مستقیم ( direct oral anticoagulants: DOAC)، مانند دابیگاتران، آپیکسابان،ریواروکسابان و ادوکسابان،در حال تبدیل شدن به عوامل ترجیحی برای استفاده در ترومبوآمبولی حاد وریدی (VTE؛ ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریوی)، در مقایسه با آنتاگونیست‌های ویتامین K، هستند (VKAs). اگرچه دابیگاتران و ادوکسابان به دنباله‌ای از هپارین تجزیه‌نشده یا هپارین با وزن مولکولی کم ( LMWH) نیاز دارند، ضد انعقاد خونِ «lead-in» که با عامل خوراکی مربوطه، دابیگاتران یا ادوکسابان، همراه است، ضد انعقاد «lead-in» هنگام استفاده از آپیکسابان و ریواروکسابان مورد نیاز نیست. ضد انعقاد «lead-in» با محصولات هپارین پیچیدگی‌هایی را در رژیم درمانی ایجاد می‌کند و دلیل اصلی آن است که دابیگاتران یا ادوکسابان کمتر از آپیکسابان و ریواروکسبان تجویز می‌شود. از این رو، در حال حاضر، در مقایسه با VKA و سایر DOAC‌ها، به طور فزاینده‌ای از آپیکسابان و ریواروکسبان برای VTE حاد استفاده می‌شود.

اگرچه نشان داده شده است که استفاده از DOAC در ترومبوآمبولی‌حاد وریدی در کارآزمایی‌های تصادفیِ مهم از اهمیت کمتری برخوردار نیست، مشخص نیست که، با توجه به عدم وجود مطالعات مقایسه‌ای رو در رو، آیا هر گونه 1 DOAC نسبت به دیگری برتر است یا خیر. متاآنالیز شبکه‌ای برای مقایسۀ درمانی غیرمستقیم انجام می‌شود و با چندین درمان همراه است که همزمان با مقایسه‌کننده رایج (LMWH / وارفارین در این مورد) مقایسه می‌شود. متاآنالیزهای شبکه‌ای در فیبریلاسیون دهلیزی غیر‌دریچه‌ای برخی از شواهد غیرمستقیم از مقایسه‌ها را ارائه داده‌اند اما نتایج متفاوتی را به همراه داشته‌اند و برخی از پژوهش‌ها در شرایط مختلف آپیکسابان را به ریواروکسابان ترجیح می‌دهند. نشان داده شده است که آپیکسابان با خونریزی گوارشی کمتری همراه است، در مبتلایان به بیماری مزمن کلیه (CKD) طرفدار بیشتری دارد و به طور کلی خونریزی شدید کمتر (از جمله مبتلا به سرطان) و میزان پایین‌تر قطع کامل دارد.

نتایج حاصل از یک کارآزمایی کنترل‌شده تصادفی، که آپیکسابان و ریواروکسابان را با یکدیگر مقایسه و خطر نسبی اثربخشی میان این دو عامل و خطر نسبی خونریزی را ارزیابی می‌کند، نامشخص است. برای بررسی مقایسۀ رو در روی آپیکسابان و ریواروکسابان در مورد خطر عود ترومبوآمبولی‌حاد وریدی و خطر خونریزی، پژوهش‌های گذشته‌نگر گوناگونی (پایگاه داده‌ها، رجیستری‌ها) انجام شده است. اگرچه کارآزمایی‌های بالینی تصادفی یک استاندارد طلایی برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی این عوامل در نظر گرفته می‌شوند، جمعیت استخدام شده در این آزمایش‌ها ممکن است قابل تعمیم نباشند. از این رو، شواهد تولیدشده از پایگاه داده‌های دنیای واقعی و داده‌های رجیستری می‌توانند به پزشکان در انتخاب این دو عامل در عمل روزمره کمک کنند.

در این مقاله، به دنبال ارزیابی سیستماتیک شواهد موجود در مورد اثربخشی و ایمنی آپیکسابان در مقایسه با ریواروکسابان از نظر ترومبوآمبولی‌حاد وریدی عودکننده و خطرات خونریزی در دنیای واقعی هستیم.

این متاآنالیز بطور مستقیم آپیکسابان را با ریواروکسابان در مبتلایان به ترومبوآمبولی‌حاد وریدی حاد مقایسه کرده و هیچ تفاوتی در عود ترومبوآمبولی‌حاد وریدی و نتیجه ترکیبی ترومبوآمبولی‌حاد وریدی عودکننده و خونریزی عمده میان آپیکسابان و ریواروکسابان شناسایی نکرد. با این وجود، هر دو موردِ خونریزی عمده و خونریزی خفیف در گروه ریواروکسابان به طور قابل‌ملاحظه‌ای بالاتر بود. این نتایج با بررسی‌های پیشین هماهنگ بود که به طور غیر مستقیم این عوامل را مقایسه نموده بود. پژوهش‌های پیشین نشان داده‌اند که آپیکسابان در بیماران با سن بالا، سرطان فعال پایه، CKD و تحریک ترومبوآمبولی‌حاد وریدی ایمن‌تر است. جالب است بدانید که شیوع کلی ترومبوآمبولی‌حاد وریدی در هر دو گروه بسیار کم بود که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده تصادفی پیشین (RCTs ) گزارش شده بود، اما در بیماران دنیای واقعی با پایبندی کمتر و در مقایسه با شرکت‌کنندگان در کارآزمایی‌های تصادفی تایید نشده بود.

عوارض خونریزی هنگام انتخاب هرگونه انعقاد سیستمیک یک نکته مهم است. خونریزی شدید، مانند خونریزی سیستم عصبی مرکزی و تامپوناد قلب، می تواند با هر عامل مهارکننده فاکتور Xa یک عارضه وحشتناک باشد. اگرچه یک عامل معکوس، آندکسانت، به‌تازگی برای آپیکسابان و ریواروکسابان تأیید شده است، از نظر نیمه عمر کوتاه، احتمال افزایش خطر ابتلا به ترومبوز، عدم وجود RCT در اثربخشی و هزینه آن، محدودیت‌های زیادی دارد. از این رو، عوارض اغلب به صورت محافظه‌کارانه کنترل می‌شوند. مطالعه ما شواهد بیشتری را نشان می‌دهد که آپیکسابان از نظر خطر خونریزی تا زمان ادامه RCT که پیش از این ذکر شد، می‌تواند گزینه مناسبی برای ضد انعقاد خون نسبت به ریواروکسابان باشد. حداقل به نظر می‌رسد که نتایج این بررسی به سودِ استفاده از آپیکسابان در بیمارانی است که خطر افزایش خونریزی از قبل وجود دارد، به‌عنوان نمونه، مبتلایان به CKD، قاعدگی سنگین یا سابقه خونریزی دستگاه گوارش. در این شرایط، یافته‌ها نشان می‌دهند بیمارانی که طولانی‌مدت ریواروکسابان مصرف می‌کنند، اگر قادر به پایبندی به درمانِ دو بار در روز باشند، احتمالا اگر به آپیکسابان روی بیاورند از مزایای آنها بهره مند می‌شود. با وجود این، لازم به ذکر است که یافته‌های این پژوهش فقط برای مبتلایان به ترومبوآمبولی‌حاد وریدی قابل استفاده است (نه AF) و اینکه آیا یافته‌های این پژوهش پس از پیگیری 6 ماه همچنان ادامه دارد یا خیر مشخص نیست. اگرچه کاهش خونریزی با آپیکسابان وجود دارد، با توجه به تعداد مورد نیاز برای آسیب دیدن، ممکن است اندک باشد که هنگام بحث در مورد گزینه‌های انعقاد خون بین این عوامل با بیماران می‌تواند اطلاعات مفیدی باشد.

اگرچه در پژوهش‌های گذشته‌نگر احتمال وجود عوامل مخدوش‌کننده وجود دارد (به‌عنوان مثال، وزن به طور مداوم بررسی نمی‌شود)، به نظر می رسد که آنها به‌خوبی مطابقت داشته‌اند و در این پژوهش‌ها نمره‌گذاری گرایش(Propensity Scoring) انجام شده بود. علاوه بر این، کدگذاری برای خونریزی در تمام پژوهش‌ها یکسان نبود، از کدهای طبقه‌بندی بین‌المللی بیماری‌ها (ICD) تا تعریف خونریزی جامعه بین‌المللی در مورد ترومبوز و هموستاز (ISTH) متفاوت هستند. یکی از متاآنالیزهای قبلی نشان داده بود که در زمینه‌های گوناگون، از جمله در مبتلایان به CKD، آپیکسابان از سایر عوامل مانند ریواروکسابان و دابیگاتران ایمن‌تر است. ایمنی آپیکسابان در مقایسه با ریواروکسابان با توجه به خواص فارماکوکینتیک توضیح داده شده است. تداوم اثرات ضد انعقادی فراتر از نیمه عمر ریواروکسابان اجازه می‌دهد تا این دارو یک بار در روز مصرف شود در حالی که آپیکسابان دو بار در روز تجویز می‌‎شود. برای این اتفاق، غلظت ریواروکسابان باید بالاتر از حداقل غلظت لازم برای جلوگیری از ترومبوز با نیمه عمر کوتاه باشد از این رو، برای تسهیل دوز یک بار در روز، حداکثر غلظت سرم لازم است. نسبت Peak-to-trough ریواروکسابان10~ (با دوز 10-20 میلی‌گرم یک بار در روز) در حالی که برای آپیکسابان 3~ است (با دوز 5 میلی‌گرم دو بار در روز). از این رو، مشخصات خونریزی مطلوب‌تری نشان داده می‌شود که نتیجه کاهش نسبت‌های Peak-to-trough است که با دوز DOAC دو بار در روز ارائه می‌شود.

▪ روش‌ها: 

این بررسی منظم و کیفی شامل پژوهش‌های منتشرشده از پایگاه داده‌ها تا مه 2019 بود. جستجوهای MEDLINE، کتابخانه Cochrane و EMBASE برای شناسایی مطالعات واجد شرایط انجام شدند. جستجوهای جامع برای خلاصه مقالات کنفرانس نیز انجام شد. این پایگاه‌های داده‌ای با استفاده از اصطلاحات جستجو در زیر 2 موضوع جستجوی گسترده جستجو و با استفاده از اپراتور «AND» ترکیب شدند. برای موضوع «ریواروکسابان»، از ترکیبی از عناوین موضوعات پزشکی (medical subject headings: MeSH)، اصطلاحات ورود و کلمات متنی «ریواروکسابان» و «بازدارنده فاکتور Xa» استفاده گردید. طرح‌های مطالعه ازجمله کنترل‌های موردی، مطالعات مشاهده‌ای، آزمایشات کنترل‌شده تصادفی و متاآنالیز کارآزمایی‌های بالینی بررسی شدند. از محدودیت زبانی استفاده نشده است. کتابشناسی این پژوهش شامل مقالات، بررسی‌های شناخته‌شده و مقالاتِ مربوطه برای شناسایی کارآزمایی‌های اضافی از طریق جستجوی دستی بود.

برای به حداقل رساندن تکثیر داده‌ها در نتیجه گزارش‌دهی چندگانه، مقالاتی از همان محقق را مقایسه شد. دو پژوهشگر، گزارش‌ها را غربالگری و بازیابی نمودند و پژوهش‌های غیرمرتبط را حذف کردند. داده‌های مربوطه توسط دو محقق استخراج و توسط محقق دیگری بررسی شدند. هنگام وجود عدم اطمینان در مورد معیارهای واجد شرایط، محققی دیگر در روند بررسی شرکت کرد.

از هر پژوهش، جزئیات مربوط به نوع منبع پژوهش، طراحی، مبتلا به ترومبوآمبولی‌حاد وریدی، میانگین سنی، درصد بیماران زن، تخمین خطر عود ترومبوآمبولی‌حاد وریدی، برآورد خطر خونریزی (شدید و جزئی)، حوادث ترومبوآمبولی‌حاد وریدی و مدت زمان ضد انعقاد آن را استخراج و جدول بندی گردید؛ 

پس از بررسی تمام منابع پژوهشی، پژوهش‌های منتخب شامل تمام پژوهش‌های مشاهده‌ای است که استفاده از آپیکسابان و ریواروکسبان را مقایسه می‌کنند. معیارهای واجد شرایط بودن برای این بررسی منظم عبارتند از: (1) افراد انسانی با تشخیص ترومبوآمبولی‌حاد وریدی ؛ (2) نتایج گزارش‌شده برای مقایسه ریواروکسابان با آپیکسابان؛ (3) حداقل داده‌های گزارش‌شده از ترومبوآمبولی‌حاد وریدی یا خونریزی حاد تا 3 ماه. پژوهش‌هایی که آپیکسابان را با ریواروکسابان مقایسه می‌کردند اما به استفاده از فیبریلاسیون دهلیزی (AF) اشاره می‌کردند در این بررسی گنجانده نشده‌اند؛ زیرا این نتایج و نتایج سکته مغزی ناهمگن هستند. علاوه بر این، پژوهش‌هایی که استفاده از ریواروکسابان یا آپیکسابان را با وارفارین یا LMWH مقایسه می‌کردند از این پژوهش حذف شدند؛ زیرا این پژوهش‌ها مقایسه‌ای مستقیم از آپیکسابان و ریواروکسابان ارائه ندادند. سرانجام، پژوهش‌هایی که نتایج ترومبوآمبولی‌حاد وریدی و خونریزی را نشان نمی‌دادند نیز از این تجزیه و تحلیل حذف شدند. در پژوهش‌هایی که شامل بیماران AF و ترومبوآمبولی‌حاد وریدی بودند، داده‌ها فقط برای مبتلایان به ترومبوآمبولی‌حاد وریدی استخراج شدند.

در مجموع 5 پژوهش برای تجزیه و تحلیل در این پژوهش گنجانده شده است: 1 پژوهش شامل بررسی داده‌ها از ثبت کلینیک ترومبوفیلی، 1 پژوهش شامل بررسی داده‌های گذشته‌نگر کهنه سربازان و 3 پژوهش از پایگاه داده‌ای ایالات متحده و دانمارک بود. کیفیت مطالعه به طور رسمی توسط 2 محقق با استفاده از مقیاس اصلاح‌شدۀ ارزیابی کیفیت نیوکاسل-اوتاوا برای پژوهش گذشته‌نگر ارزیابی شد. یک نتیجه اثربخشی (عود ترومبوآمبولی‌حاد وریدی تا 6 ماه) و 2 نتیجه ایمنی (خونریزی شدید و خفیف) ارزیابی شدند. اثربخشی به‌عنوان عود ترومبوآمبولی‌حاد وریدی (ترکیبی از هرگونه ترومبوز ورید عمقی یا آمبولی ریوی) تعریف و به‌صورت یافته‌های تصویربرداری مثبت در داپلر سونوگرافی یا توموگرافی کامپیوتری گزارش شد. برای نتایج ایمنی، خونریزی شدید گزارش شد (ترکیبی از خونریزی که به مداخله یا تزریق، تامپوناد قلب یا افیوژن پریکارد، نیاز به تخلیه، خونریزی صفاقی، خونریزی داخل جمجمه، هموپتزی شدید، هموتوراکس، خونریزی نیاز به بستری اضافی در بیمارستان نیاز دارد و بیمارانی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند). خونریزی خفیف با خونریزی دستگاه گوارش، خونریزی از محل سوراخ‌شدگی، اکیموزِ ران، هماتوم، اپیستاکسی یا خونریزی بدون مداخله یا بدون تزریق تعریف شد. خونریزی خفیف به‌عنوان نقطه پایان ثانویه برای تجزیه و تحلیل در نظر گرفته شد. برای تجزیه و تحلیل، نتایج گزارش را تا 6 ماه انتخاب کردیم. برای پژوهش‌هایی که نتایج هر دو در 3 ماه و 6 ماه، برای یکنواختی، نشان داده شدند، نتایج 3 ماه برای تجزیه و تحلیل انتخاب شد؛ زیرا بیشتر مطالعات نتایج را در فاصله 3 ماه گزارش کردند.

▪ نتیجه : 

اگرچه 5 مطالعه منتخب، نقاط پایانی و نتایج اثربخشی مشابه را ارزیابی می‌کردند، از نظر طراحی کلی و تعاریف نتیجه متفاوت بودند. در مجموع 45468 بیمار برای اثربخشی اولیه ترومبوآمبولی‌حاد وریدی عودکننده و نتایج ایمنی خونریزی شدید و حوادث خونریزی خفیف تجزیه و تحلیل شدند. یکی از پژوهش‌ها مبتلایان به AF و VTE را با هم ترکیب کرده بود، با وجود این، فقط کسانی را در این پژوهش گنجاندیم که برای ترومبوآمبولی‌حاد وریدی ارزیابی شده بودند.

در 3 پژوهشی که شامل 24041 بیمار بودند، VTE عودکننده تا 6 ماه در 56 بیمار از 4897 بیمار (14/1 درصد) در گروه آپیکسبان و 258 نفر از 19144 بیمار (35/1 درصد) در گروه ریواروکسبان رخ داده است (RR، 0.89؛ 95% CI، 0.67-1.19؛ P= 45.؛ I2= 0%). خونریزی شدید در 85 مورد از 11 559 بیمار (0.74٪) در گروه آپیکسابان و 350 نفر از 33909 بیمار (1.03٪) در گروه ریواروکسابان رخ داده است (RR ، 0.73؛ 95% CI، 0.58-0.93؛ P= 01.، I2= 0%) . تجزیه و تحلیل حساسیت برای خونریزی شدید انجام شد، به استثنای یک پژوهشی که از کمترین تعداد بیماران در تجزیه و تحلیل کمک گرفته بود.

تجزیه و تحلیل حساسیت نیز به استثنای یک پژوهشی که نتایج خونریزی شدید در 6 ماه گزارش نموده بود، در حالی که مابقی نتایج را در 3 ماه گزارش کردند، صورت پذیرفت. هر دوی این تجزیه و تحلیل حساسیت نتیجه گزارش‌شده از خونریزی شدید را به نفع آپیکسابان تغییر ندادند. خونریزی خفیف از نظر بالینی در 169 مورد از 3417 بیمار (95/4 درصد) در گروه آپیکسابان و 1094 مورد از 12475 بیمار (8/77 درصد) در گروه ریواروکسابان وجود داشت (RR، 0.59؛ 95% CI، 0.50-0.70؛ P، 0.01؛ I2 0%) .

علاوه بر این، تجزیه و تحلیلی برای نتایج ترکیبی و بالینی مربوط به خونریزی شدید و جزئی و نتایج ترکیبی VTE همچنین خونریزی شدید انجام شد. نتایج ترکیبی خونریزی شدید و جزئی در 190 بیمار از 3417 بیمار (5.56٪) در گروه آپیکسابان و 1186 از 12475 بیمار (51.5٪) در گروه ریواروکسابان (RR، 0.60؛ 95% CI، 0.52-0.70؛ P 01.؛ I2= 0%) رخ داد. نتایج ترکیبی VTE و خونریزی شدید در 102 بیمار از 4897 بیمار (2.08٪) در گروه آپیکسابان و 483 نفر از 19144 بیمار (2.52٪) در گروه ریواروکسابان رخ داده (RR، 0.79؛ 95% CI، 0.58-1.06؛ P= 12.؛ I2= 38%). خونریزی شدید نیز با استفاده از HR در 3 ماه محاسبه شد.

نتایج خونریزی داخل جمجمه، خونریزی از دستگاه گوارش یا خونریزی قلبی و مرگ و میر را نمی‌توان جداگانه بررسی کرد؛ زیرا به طور متناقض گزارش شده‌اند. همچنین برای درمان بیماران سرطانی و CKD مقایسه میان آپیکسابان و ریواروکسابان را نمی‌توان انجام داد؛ زیرا این موارد در تمام پژوهش‌ها موجود نیستند. در تجزیه و تحلیل بیشتر، از تعداد مورد نیاز برای آسیب رساندن و با استفاده از خطر نسبی دریافتیم که به طور متوسط 345 بیمار مجبور به دریافت آپیکسابان (به جای ریواروکسبان) هستند و 1 بیمار مجبور به دریافت این دارو نبود؛ زیرا از خونریزی شدید رنج نمی‌برد (تعداد مورد نیاز برای آسیب رساندن).

در نتیجه، این متاآنالیز در دنیای واقعی با مقایسه آپیکسابان با ریواروکسابان اثربخشی مشابه اما ایمنی بهتری را برای مبتلایانی نشان می‌دهد که آپیکسابان مصرف می‌کنند.

▪ نقاط قوت و محدودیت‌ها:

این متاآنالیز RCT اثربخشی مستقیم آپیکسابان با ریواروکسابان مقایسه می‌کند و شامل یک نمونه بزرگ از بیمارانی است که نماینده داده‌های دنیای واقعی هستند تا رویدادهای کارآزمایی بالینی. (ناهمگنی) پژوهش‌ها در اکثر نتایج اندک است که به نتایج سازگاری از نتایج تجزیه و تحلیل‌شده توسط ما اشاره دارد. در عین حال، علی‌رغم تجزیه و تحلیل‌های مختلف در مطالعات گنجانده شده برای کاهش عوامل مخدوش‌کننده، هنگام تفسیر نتایج این پژوهش، باید وجود مخدوش‌کننده‌های غیرقابل‌پاسخ را نیز در نظر گرفت. در DOAC دوز پایین‌تری از دوز معمول گزارش شده است، با توجه به برخی از پژوهش‌ها، شیوع آن با آپیکسابان (24٪) نسبت به ریواروکسابان (13٪) بیشتر است که می‌تواند با افزایش حوادث VTE و عوارض خونریزی کمتری همراه باشد. با توجه به اینکه این اطلاعات بر اساس پایگاه داده‌ها و رجیستری مطرح شدند، آگاهی از دوزها و انطباق هر کدام از عوامل استفاده‌شده غیرممکن است. گزارش نسبتا یکنواخت وقایع در عرض 6 ماه فرصتی را فراهم می‌کند تا این پژوهش‌ها را با هم ترکیب نماییم. همچنین باید توجه داشت که نتایج عمده‌ای مانند خونریزی داخل جمجمه، خونریزی از دستگاه گوارش و مرگ و میر با مطالعات گنجانده شده متناقض هستند. این امر در مورد سایر نتایج جزئی نیز صادق بود.

دکتر پریسا نصرتی
دکترای حرفه ای داروسازی
رییس تحقیقات بازار شرکت داروسازی ابوریحان