درمان سل ریوی مقاوم به دارو

چشم انداز استراتژی End TB توسط سازمان بهداشت جهانی (WHO) ارائه گردید، با این هدف که تا سال 2035 جهان را از وجود هرگونه بیماری سل پاک نماید. اما ماجرا به این نقطه ختم نگردید و در این مسیر با سل مقاوم به دارو (XDR) روبرو گردید، extensively drug-resistant TB که نهایت مقاومت به داروهایی مانند زیر را از خود نشان می داد:

• ایزونیازید(isoniazid)
• ریفامپین(rifampin)
• تمامی داروهای فلوروکینولون (fluoroquinolone)
• حداقل یک داروی تزریقی [آمیکاسین(amikacin) ، کاپرومیسین(capreomycin) ، یا کانامیایسین(kanamycin)]

و همچنین در اشکال پیچیده سل مقاوم به چند دارو (multidrug-resistant:MDR) با مقاومت در برابر ایزونیازید و ریفامپین که پاسخی به درمان نمی دهد یا اینکه به دلیل بروز برخی عوارض ادامۀ درمان با این روش متوقف گردیده است. این گونه از بیماری سل به عنوان تهدیدی جهت دستیابی به در مان موثر این اشکال از بیماری به حساب می آیند.پنج سال پیش ، مدت زمان معمول درمان سل MDR از 18 ماه تا بیش از 2 سال بود که برخی از بیماران تا هفت گونه دارو به همراه تزریق خط دوم(Second-Line Injectable) را دریافت می کردند. شیوع عوارض جانبی این روش از درمان بالا است ، به گونه ای که 45٪ از بیماران عوارض جانبی متوسط تا شدید از خود بروز دادند. اما در بیماران مبتلا به سل XDR گزینه های درمانی محدودتر بود و رژیم درمانی استانداردی نداشتند. میزان موفقیت درمان سل XDR در سراسر آفریقای جنوبی پایین و مداوم بود ( به طور متوسط 14٪ و بین 2 تا 22٪ ).

* درمان سل ریوی مقاوم به دارو :

Bedaquiline یک diarylquinoline است که سبب مهار مایکوباکتریای ATP سنتاز می شود. در فاز دوم پژوهشی که روی این دارو صورت می پذیرفت، bedaquiline به پس زمینۀ رژیم درمانی اضافه گردید ، (23بیمار از 38 مبتلا به سل XDR (61٪ در 120 هفته پس از آغاز به رژیم درمان واکنش نشان دادند. دسترسی زودهنگام به این دارو به ویژه در آفریقای جنوبی افزایش یافته است. در گروهی از بیماران مبتلا به سل XDR که درمان را بین ژوئیه 2014 و مارس 2016 آغاز نمودند ، رژیم های درمانی که حاوی bedaquiline بودند با خطر مرگ کمتر(ناشی از هر علت) در مقایسه با رژیم هایی که حاوی این دارو نیستند، روبرو بودند (نسبت خطر ، 0.26 ، 95٪ بازۀ اطمینان(CI) 0.18 تا 0.38 ) .

Linezolid ، یک oxazolidinone است که در بسیاری از کشورها برای درمان عفونت‌های باکتریایی مقاوم به دارو و عفونت باکتریایی گرم مثبت(gram-positive bacterial infections) مورد تأیید قرار گرفته است . این دارو سنتز پروتئین باکتریایی را مهار می نماید ، مقاومت دارویی در لینزولید بسیار نادر است. زیرا این دارو به طور گسترده در رژیم درمانی استفاده نشده است .

ارزیابی های صورت‌گرفته مطابق با معیاروتوصیه های سازمان‌بهداشت‌جهانی روی ۴۲۰XDR و MDR زنجیرۀ M. tuberculosis در کرۀ جنوبی حاکی از آن بود که حدود ۰/۳ درصد ( ۱ زنجیره) مقاومت نشان داده شد. داروی Pretomanid ، یک nitroimidazooxazine که بیوسنتز اسید مایکولیک (mycolic acid biosynthesis) را مهار نموده و از این طریق تولید دیواره سلولی مایکوباکتریایی را مسدود می کند ، همچنین به عنوان یک سم تنفسی در برابر باکتری‌های غیر همسان پس از انتشار اکسید نیتریک تحت شرایط بی هوازی عمل می‌نماید. داروی Pretomanid در مقابل مقاومت و حساسیت دارویی (به همراه XDR) در زنجیرۀ M. tuberculosis ،به صورت درون‌کشتگاهی (In Vitro) و به صورت درون جانداری ( In Vivo) در مدلهای حیوانی مبتلا به بیماری سل عمل می نماید.

نتایج فاز دوم پژوهشها با هدف مشخص نمودن میزان تاثیر داروی Pretomanid در از بین بردن باکتری ها طی 14 روز با روش مونوتراپی دهانی روزانه نشان داد ، که حداقل دوز موردنیاز جهت تاثیر حداکثری روی نابودی فعالیت باکتریها ۱۰۰ میلی گرم در روز است. داروی Pretomanid اخیراً توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) تحت (LPAD) به عنوان بخشی از رژیم ترکیبی با داروهای Bedaquiline و Linezolid جهت درمان بزرگسالان مبتلا به سل XDR ریوی یا بیماران مبتلا به سل MDR پیچیده تایید گردید. (LPAD) دستورالعملی است که FDA استفادۀ داروهای ضدباکتری و ضدقارچ را درجمعیت محدودی از بیماران که نیازهایشان برآورده نگردیده است ، صادر می نماید .

* مراحل و روش های بررسی درمان سل مقاوم به دارو :

در این پژوهش که پیگیری آن در سه بخش از آفریقای جنوبی در حال انجام است ، محققان به بررسی اثر درمانی سه داروی خوراکی Bedaquiline ، Pretomanid و Linezolid پرداختند که فعالیت ضد باکتریایی علیه سل و میزان مقاومت اندکی داشتند پرداختند . ارزیابی ایمنی و اثربخشی ترکیب دارویی فوق به مدت 26 هفته در بیماران مبتلا به سل مقاوم به دارو XDR و بیماران مبتلا به سل مقاوم به دارو MDR به طول انجامید، این بیماران یا به درمان واکنش نشان نداند یا این در مرحلۀ دومِ درمان، به دلیل بروز عوارض متوقف شدند. نقطه پایانی اولیه به بروز نتایج نامطلوب منتهی گردید ، که از آن به عنوان شکست درمانی (باکتریولوژیک یا بالینی) یا عود در طول پیگیری ، که تا 6 ماه پس از پایان درمان ادامه داشت، تفسیر می گردد .
اما بیمارانی که طی ۶ ماه پیگیری با نتایج مطلوب همراه بودند با شرایط زیر ، دسته بندی شدند :
- تفکیک پذیری بیماری بالینی
- وضعیت منفی کشت

بیمارانی که با نتایج نامطلوبی همراه بودند در این دسته بندی قرار نگرفتند ، سایر موضوعات موثر در این نقطه از پژوهش نیز مورد ارزیابی قرار گرفت.

* نتایج بررسی درمان سل مقاوم به دارو :

در مجموع 109 بیمار در میزان کارایی و ایمنی نقطۀ پایانی تحت ارزیابی قرار گرفتند. 6 ماه پس از پایان درمان ، 11 بیمار (10٪) نتیجه نامطلوب و 98 بیمار (حدود90٪ ؛ در بازۀ اطمینان 95٪ ، 83 تا 95) نتیجه مطلوب داشتند. از11 نتیجه نامطلوب 7 بیمار فوت نمودند (6 مورد در طول درمان و یک تَن به طور نامعلوم در طول دورۀ پیگیری) ، 1 مورد نیز در طول درمان از شرکت در پژوهش منصرف گردید ، 2 مورد عود در طول پیگیری ، و 1 مورد انصراف در حین پیگیری رخ داد.
اما مطابق انتظار عوارض سمی داروی Linezolid که به نوروپاتی محیطی (در 81 درصد از بیماران رخ می دهد) و میلوساپرشن ( در ۴۸ درصد از بیماران رخ می دهد) منجر می گردد ،متداول و اغلب با کاهش دوز یا توقف درمان با Linezolid قابل کنترل می باشد.
6 ماه پس از اتمام درمان ، 98 بیمار (90٪) به نتیجه موردنظر دست یافتند ( 63 مورد از 71 بیمار مبتلا به سل XDR و ۳۵ بیمار از ۳۷ بیمار مبتلا به سل MDR ) .

با توجه به محدودیت فضای انتشار ، پژوهش فوق به تفصیل و با توضیح مرحله به مرحلۀ پژوهش به چاپ رسیده که خارج از حوصلۀ خواننده نیز می باشد ، اما پس از انجام پیگیریها و مطالعات روی این ترکیب دارویی نتیجۀ زیر حاصل گردید :
ترکیبی از bedaquiline ، pretomanid و linezolid درطی 6 ماه پس از پایان درمان در درصد بالایی از بیماران مبتلا به سل مقاوم به دارو منجر به نتیجه مطلوب شد. البته که در برخی نیز اثرات سمی مرتبط مشاهده شد.