نقش سلول درمانی در آسیب حاد تنفسی ARI ناشی از ویروس کووید-19

کرونا ویروس‌ها به عنوان گونه‌ای از سردۀ Betacoronaviruses، خانوادۀ Coronaviridae و راستۀ Nidovirales، توانایی ایجاد عفونت‌های دستگاه‌تنفسی ، دستگاه‌گوارش، سیستم عصبی مرکزی و سایر سیستم‌های بدن را در انسان و بسیاری از حیوانات دارا می‌باشند. این ویروس‌ها تاکنون، بارها منجر به همه‌گیری‌های پنومونی ویروسی در سطح جهانی شده‌اند که SARS با 7900 مورد و MERS با 2500 مورد درگیری، دو نمونه بارز این همه گیری‌ها می‌باشند.
SARS-CoV-2 ویروس جدیدی از سردۀ فوق الذکر است که برای نخستین بار در دسامبر 2019 در ووهان چین شناسایی و COVID-19 نام گذاری شد و منجر به پاندمی پنومونی ویروسی گردید. COVID-19 می‌تواند سبب بروز سندروم زجر تنفسی حاد ARDS در نتیجۀ عفونت حاد تنفسی ARI نیز شود. در همین راستا سازمان بهداشت جهانی (WHO) سطح تهدید مربوط به این بیماری را در 28 فوریه سال 2020، بسیار بالا “very high” اعلام نمود.

◄ ویژگیهای کلی COVID-19 و عفونت های تنفسی همراه آن :

دورۀ کمون COVID-19 از دو تا چهارده روز و عمدتا میان روزهای 3 تا 7 می‌باشد که در این دوران ویروس قابلیت انتقال بین افراد را دارا می‌باشد. سه راه اصلی انتشار ویروس کرونا عبارتند از: قطرات معلق، ترشحات تنفسی و تماس مستقیم که پس از انتقال و ایجاد عفونت در نهایت منجر به بروز سرفه، تب و به طور معمول تظاهرات تنفسی مربوط به مجرای تنفسی تحتانی می‌شود.

سطوح درگیری خفیف تا شدید در بیماران مبتلا به COVID-19 گزارش شده است که در موارد خفیف نیاز به بستری در بیمارستان نیست و اکسیژن درمانی و حمایت‌های تغذیه‌ای در موارد خفیف می‌توانند موثر باشند. بروز تظاهرات بالینی شدید، همراهی بیشتری با سنین بالاتر و وجود بیماری‌های زمینه‌ای دارد و بیماران با تظاهر فرم شدید ARI، نیازمند بستری در بیمارستان و حمایت های جدی‌تر می‌باشند. ARI اکنون یکی از شایع‌ترین چالش‌های سیستم درمانی و عامل مرگ و میر و ناتوانی‌های حاصله از بیماری‌های عفونی است. ARI به‌طور معمول با سرفه همراه با تنفس کوتاه و سریع بروز نموده و حتی می‌تواند منجر به مرگ به‌ویژه در صورت همراهی با سایر ناتوانی‌ها گردد. در حین عفونت مربوط به SARS-CoV-2، سیستم ایمنی میزبان و اثرات متقابل میزبان واکنش‌هایی از خود نشان می‌دهد و تقابلی میان این واکنش‌ها و عامل ویروسی رخ می‌دهد. این ویروس از رسپتور سلولی ACE2 که در ریه به‌ویژه سلول های آلوئولی (پنوموسیت) تایپ2 (هم چنین سلول‌های کلیوی، مری، روده کوچک و کولون) یافت می‌شود جهت نفوذ و بیماریزایی استفاده می‌کند. تکثیر ویروسی و تولید بیش از حد سایتوکاین‌های پیش التهابی در نتیجۀ نفوذ سلول‌های ایمنی نظیر نوتروفیل‌ها و مونوسیت/ماکروفاژها می‌تواند منجر به وقوع ایمونوپاتولوژی بیماری در ریه‌ها گردد. القای سلول‌های Th1/Th17 که همراه با تشدید پاسخ‌های التهابی می‌باشد و همچنین تولید آنتی بادی‌های مترشحه از سلول‌های لنفوسیتی B از جمله دیگر اثرات متقابل میان ویروس و میزبان می‌باشند. درمورد COVID-19، پنومونی شدید، ضایعات ground glass opacity وacute cardiac injury سه رویداد پاتوژنیک مهم با محوریت عفونت تنفسی می‌باشند.

◄ جایگاه سلول درمانی در درمان آسیب های حاد تنفسی ARI ناشی از ویروس COVID-19 :

عفونت‌های تنفسی می‌توانند سبب تخریب اپی‌تلیوم و سلول‌های ایمنی ریوی شوند و همان طور که در بالا نیز اشاره شد، به صورت پیشرفت التهاب وعملکرد نامناسب سیستم ایمنی بروز می‌کند. بنابراین درمان‌های ارائه شده باید بر کاهش التهاب و بازسازی سلول‌های تخریب شده تمرکز نمایند. در کنار درمان‌های کمکی که تاکنون ارائه شده، رویکردهای مبتنی بر سلول درمانی و پزشکی بازساختی (Regenerative Medicine) توجه بسیاری از متخصصان امر را به خود اختصاص داده است. نقش مؤثر Regenerative Medicine در سیر درمانی بسیاری از بیماری های تهدید کنندۀ حیات اثبات شده است و سلول های بنیادی مزانشیمی با توجه به توانایی قابل توجه در تمایز، بازسازی و تجدید خود در کنار نقش‌شان در تعدیل عملکرد سیستم ایمنی، به عنوان یکی از ارکان پزشکی بازساختی شناخته می‌شوند.

مطالعات نشان داده‌اند که سلول‌های بنیادی مزانشیمی به وسیلۀ تمایز به سلول‌های آلوئولی تایپ 2 اپی تلیالی ( که حدود 60 درصد اپی تلیوم آلوئولی ریوی را تشکیل می‌دهند)، پتانسیل تنظیم و القای تکثیر مناسب و فعال‌سازی سلول‌های ایمنی را دارند. مکانیسم عملکردی این سلول‌ها می‌تواند مربوط به ارتباطات میان سلولی و آزاد سازی extracellular vesicles (که محتوی مولکول‌ها و سایتوکاین‌های تنظیم کنندۀ سیستم ایمنی است) باشد. سلول‌های بنیادی مزانشیمی توانایی آزادسازی پروستاگلاندین E2 (به منظور القای پاسخ‌های ضدالتهابی از ماکروفاژها و سرکوب التهاب پیشروندۀ وابسته به سلولهای T)، فاکتور TGF-β ، نیتریک اکسید(NO) و ایندول آمین 2 و 3 دی اکسیژناز (IDO) را دارا می‌باشند. به علاوه توانایی آن‌ها در القای تکثیر سلول‌های T تنظیمی، افزایش فعالیت فاگوسیتی نوتروفیل‌ها، افزایش تمایز ماکروفاژها به فنوتیپ M2 ( به منظور تولید سایتوکاین‌های ضدالتهابی) و جلوگیری از فعال شدن سایتوکاین‌های پیش التهابی توسط TGF-β نیز از اهمیت ویژه‌ای برخوردار می‌باشد. در مجموع می‌توان گفت که سلول‌های بنیادی مزانشیمی قابلیت ایجاد محیطی ضد التهابی را با هدف بهبود نتایج آسیب‌شناسی، تجدید عملکرد و ترمیم بافت فضای آلوئولی دارا می‌باشند. از سویی دیگر می‌توانند با انتقال میتوکندری به اپیتلیوم آلوئول‌های آسیب دیده و افزایش تمرکز ATP آلوئولی به بازسازی انرژی های زیستی آلوئولی و در نتیجه بهبود عملکرد ریه‌ها کمک نمایند (شکل زیر).

به طور خلاصه، COVID-19 با توجه به همراهی با فرم شدید ARI یکی از بیماری‌های در حال گسترش تهدید کنندۀ حیات است که مقابله با آن نیازمند روش‌های نوین و موثر کنترلی و ریشه‌کنی می‌باشد. قدم‌های بسیاری برای دستیابی به این هدف برداشته شده‌است اما تاکنون درمان موثری برای این بیماری معرفی نشده است و درمان‌های تأیید شدۀ کنونی تنها در کاهش عوارض و نشانه‌های بیماری موثر بوده‌اند. در واقع تاثیر درمان‌های ارائه شده فعلی به سیستم ایمنی بیمار بستگی دارد. از سوی دیگر پاسخ بیش از اندازۀ سیستم ایمنی برای از میان بردن ویروس می‌تواند منجر به “طوفان سایتوکاینی” یا cytokine storm گردد و درنتیجه منجر به تخریب ارگان‌ها، ARDS، تخریب تبادلات هوایی، ادم، عفونت ثانویه و در نهایت حتی مرگ شود. بنابراین جلوگیری از این امر و کنترل التهاب نقش مهمی در درمان COVID-19 دارد.

بر همین اساس، سلول‌های بنیادی مزانشیمی، وسیلۀ درمانی مناسبی برای ARI شدید به شمار می‌آیند که از طریق تسهیل ترمیم بافت ریه و توانایی تمایز و تکثیر در کنار قدرت بازسازی انرژی زیستی در آلوئولها عمل می‌نمایند. با این وجود تحقیقات بیشتری با پایش و پیگیری‌های طولانی مدت مورد نیاز است تا به دانش بیشتری در این زمینه دست یافته، به ارتقای نتایج درمانی منجر شوند. یافتن منطقی‌ترین روش استفاده از این سلول‌ها (از جمله دوز مصرفی، دفعات تزریق، محل تزریق و مواردی از این دست) نیز محل بحث و چالش جدی می‌باشد. بنابراین مطالعات آتی باید با لحاظ ابهامات و پرسش‌های مذکور روی مدل‌های حیوانی گوناگون و نژادهای مختلف انجام پذیرد تا پاسخ‌های متنوع و نتایج گسترده‌تر بررسی و مقایسه گردد و بتواند بخشی از ناشناخته‌ها را روشن نماید. همچنین نقشی که شرایط کشت و نیز اثر سلولهای بنیادی مزانشیمی در کنترل ایمنی microenvironment ها دارند، می تواند تحت تاثیر گسترش فن‌آوری‌های جدید پزشکی بازساختی engineering قرار گیرد. از سویی دیگر برخی راهکارهای مهندسی ژنتیک به منظور افزایش اثربخشی سلول‌های بنیادی مزانشیمی و یافتن دوز موثر عامل‌های تروفیک در حال انجام می‌باشند. گسترش تکنیک‌های جدید تشخیصی بر پایۀ علوم مولکولی و با افزایش اطلاعات پیرامون کرونا ویروس جدید نیز می‌تواند به دستیابی درمان های بهتر برای COVID-19 کمک نماید.

◄ مرکز تحقیقات سلول‌درمانی و پزشکی بازساختی 

مرکز تحقیقات سلول‌درمانی و پزشکی بازساختی یکی از مراکز تحقیقاتی پژوهشگاه علوم غدد و متابولیسم دانشگاه علوم پزشکی تهران می‌باشد که در سال 1396 تاسیس و راه اندازی شد. این مرکز با تکیه بر دانش اعضای هیئت علمی متعهد و پژوهشگران توانمند و مجرب و با هدف گسترش دانش سلول‌درمانی و پزشکی بازساختی و تلاش برای کاربردی سازی آن‌ها (ایجاد ارتباط موثر میان علوم پایه و بالین) و در نهایت تجاری‌سازی محصولات پزشکی بازساختی به منظور بهره‌مندی از آنها برای درمان بیماری‌های مزمن و سخت علاج فعالیت می‌نماید. رسالت اصلی این مرکز، تولید علم و فن‌آوری در حوزه پزشکی بازساختی با هدف ارایه خدمات به بیماران و نیز خلق ثروت از دانش کسب شده در این حوزه است. از سایر فعالیتهای این مرکز در راستای رسالت‌های آن، می‌توان به تلاش برای شناسایی رده‌ها و محصولات سلولی اختصاصی بیماری‌ها و روش‌های تشخیصی جایگزین برای آنها، معرفی رده‌های جدید سلولی برای تولید فرآورده‌های سلولی و بافتی جدید (با هدف ارائه درمان‌های موثرتر)، تولید محتوای علمی، تربیت نیروی انسانی ماهر و آشنا با اصول تحقیق و توسعه (درزمینۀ سلول درمانی و پزشکی بازساختی) و مشارکت در تدوین دستورالعمل‌ها و راهنمای ملی تولید فرآورده‌های سلولی و بافتی را اشاره نمود. لازم به ذکر است که مرکز تحقیقات سلول درمانی و پزشکی بازساختی از ابتدای تاسیس تا کنون، موفق به انتشار تعداد قابل توجهی کتاب و مقاله (در سطوح ملی و بین المللی) و برگزاری دورۀ آموزشی و کارگاه‌های علمی در این حوزه شده است. انتقال دانش و کمک به راه اندازی مجموعه‌های سلول درمانی و استاندارد سازی تولید فراورده‌های سلولی با استقرار سیستم‌های مدیریت کیفیت و نیز کمک به طراحی و راه اندازی اتاق‌های تمیز و نهایتا ایجاد و مدیریت بانک سلول‌های بنیادی و پایگاه‌های داده مرجع نیز از جمله توانمندی‌های دیگر این مرکز می‌باشد.

• دکتر بابک ارجمند، • پیوند پرهیزکار رودسری

مرکز تحقیقات سلول درمانی و پزشکی بازساختی، پژوهشگاه علوم غدد و متابولیسم، دانشگاه علوم پزشکی تهران

• دکتر باقر لاریجانی مرکز تحقیقات غدد و متابولیسم، پژوهشگاه علوم غدد و متابولیسم، دانشگاه علوم پزشکی تهران

جهت مطالعه مقالات بیشتر به سایت پزشکی امروز مراجعه فرمایید