نقش هورمون درمانی در سرطان پستان

▪  چکیده :

هورمون‌درمانیِ (Hormone Therapy) سرطان پستان در کُند و متوقف نمودن رشد تومورهای حساس به هورمون (hormone-sensitive tumors) نقش به‌سزایی دارد. در برخی از انواع درمان‌ها می‌تواند سطح استروژن را کاهش داده و در برخی دیگر نیز سبب پیشگیری از تأثیر استروژن بر سلول‌های سرطانی می‌شود.
گاهی اوقات، در کنار روند درمانی‌ سرطان پستان، در همان مراحل آغازین از هورمون‌درمانی نیز بهره گرفته می‌شود. ممکن است پیش از عمل جراحی سرطان پیشرفته و یا کاهش اندازه تومور، از هورمون‌درمانی استفاده نمایند. همچنین، در زنان با خطر بالای ابتلا به سرطان پستان، این روش به‌عنوان اقدامی پیشگیرانه به کار می‌رود.

▪ مقدمه :

در پژوهش اخیر منتشر شده توسط محققان ایرانی پیش بینی شده تا سال ۲۰۲۵ میلادی، بروز سرطان پستان تا ۶۳ درصد افزایش یابد.^۱ سرطان پستان دومین سرطان شایع در زنان در آمریکا به شمار می‌رود.^۲ با این حال تمامی تومورهای سرطان پستان به هورمون حساس نیستند. با توجه به گزارش انجمن سرطان آمریکا (ACS)، از هر ۳ مورد حدود ۲ مورد در این گروه قرار می‌گیرند.

▪ مکانیسم عملکرد هورمون تراپی در سرطان پستان :

از هورمون‌درمانی به‌عنوان اندوکرین‌تراپی (endocrine therapy) نیز یاد می‌گردد و باید توجه داشت که این روش، همان هورمون‌درمانی جایگزینی نیست که می‌تواند سبب تسکین نشانه‌های یائسگی گردد.^۳ درصورت تاثیرگذاری استروژن و پروژسترون بر سلول‌های سرطانی پستان، تومور را می‌توان وابسته به هورمون یا حساس به هورمون (hormone dependent / hormone sensitive) نامید. و این امر بدان معناست که سلول‌ها حاوی پروتئین‌های گیرنده هورمون هستند که با اتصال هورمون‌ها به آن‌ها فعال می‌شوند. 
تومورهایی که حاوی گیرنده‌های استروژن هستند ، گیرنده استروژن مثبت و تومورهایی که دارای گیرنده‌های پروژسترون هستند گیرنده پروژسترون مثبت نامیده می‌شوند. هنگامی که هورمون‌ها این گیرنده‌ها را فعال کنند، تغییراتی در ژن‌هایی ویژه رخ می‌دهد که موجب افزایش رشد سلولی می‌شوند. 
هورمون‌درمانی، در راستای کاهش این فعال‌سازی، توانایی بدن در تولید هورمون‌ها را کاهش می‌دهد. این امر همچنین مانع از تأثیرگذاری هورمون‌ها بر سلول‌های سرطانی پستان می‌شود.

▪آیا از هورمون‌درمانی برای پیشگیری از سرطان پستان می‌توان استفاده کرد؟

بیشتر سرطان‌های پستان ، ER مثبت هستند و کارآزمایی‌های بالینی این امر را آزمودند که آیا می‌توان برای پیشگیری از سرطان پستان در گروهی از زنان که بیشتر در معرض خطر ابتلا به این بیماری قرار دارند ، می‌توان از هورمون‌درمانی استفاده نمود یا خیر. 

یکی از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی بزرگ که با حمایت (National Cancer Institute:NCI) و با نام کارآزمایی پیشگیری از سرطان پستان (The Breast Cancer Prevention Trial) انجام گرفت ، نشان می‌داد که تاموکسیفن (tamoxifen)، در صورت مصرف به مدت ۵ سال، خطر ابتلا به سرطان پستان تهاجمی را تا ۵۰ درصد در زنان یائسه‌ای که در معرض خطر بیشتری بودند، کاهش می‌دهد. پیگیری طولانی‌مدت یکی از کارآزمایی‌های تصادفی دیگر، پژوهش مداخله بین‌المللی سرطان پستان یک ^۴ ، نشان می‌داد که ۵۰ سال درمان با تاموکسیفن توانست بروز سرطان پستان را دست‌کم ۲۰ سال کاهش دهد. یکی دیگر از کارآزمایی‌های تصادفی بزرگ بعدی، پژوهشی در رابطه با تاموکسیفن و رالوکسیفن (Raloxifene) که تحت حمایت NCI بود، نیز نشان می‌داد که ۵  سال مصرف رالوکسیفن در این زنان با کاهش ۳۸ درصدی خطر ابتلا به سرطان پستان همراه است. ^۵

در نتیجه این کارآزمایی‌ها، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) این امر را تایید نمود که تاموکسیفن و رالوکسیفن خطر ابتلا به سرطان پستان را در زنانی کاهش می‌دهند که در معرض این بیماری قرار دارند. صرف نظر از وضعیت یائسگی، استفاده از تاموکسیفن امری تاییدشده است. مصرف رالوکسیفن فقط برای زنان یائسه مجاز است.

دو مهارکننده آروماتاز-اگزمستان (exemestane) و آناستروزول (anastrozole) - نیز با کاهش خطر ابتلا به سرطان پستان در زنان یائسه همراه هستند که بیش از دیگران در معرض خطر قرار دارند. پس از ۳ سال پیگیری در یکی از کارآزمایی‌های تصادفی، زنانی که اگزمستان مصرف کردند ۶۵ درصد کمتر از افرادی به سرطان پستان مبتلا شدند که دارونما مصرف می‌کردند. پس از ۷ سال پیگیری در یکی از کارآزمایی‌های تصادفی، زنانی که آناستروزول مصرف می‌کردند ۵۰ درصد کمتر از افرادی به سرطان پستان مبتلا شدند که از دارونما استفاده می‌کردند. همچنین، FDA مصرف هر دو نمونۀ اگزمستان و آناستروزول را برای درمان زنان مبتلا به سرطان پستان با ER مثبت تایید کرده است. اگرچه از هر دو برای پیشگیری از سرطان پستان استفاده می‌گردد، اما هیچ کدام به‌طور ویژه و خاص برای این موضوع مورد تایید قرار نگرفته است. ^۶

▪ انواع هورمون درمانی :

انواع هورمون‌درمانی براساس شیوه‌های تاثیرگذاری‌شان دسته‌بندی می‌گردند که در اینجا به برخی از جزئیات اشاره می‌کنیم:

◦ انسداد عملکرد تخمدان :

تخمدان‌ منبع اصلی تولید هورمون‌های زنانه به شمار می‌روند، بنابراین سرکوب عملکرد تخمدان با کاهش تولید استروژن همراه خواهد بود. پزشکان می‌توانند با برداشتن تخمدان‌ این کار را انجام دهند که اقدامی دائمی تلقی می‌شود.۷

همچنین می‌توانند با تجویز آگونیست‌های هورمونی و آزاد‌کننده گنادوتروپین، به‌طور موقت عملکرد تخمدان را سرکوب کنند. این داروها سیگنال‌هایی را سرکوب می‌کنند که موجب تحریک تخمدان‌ها برای تولید استروژن می‌شوند.گوسرلین-goserelin (زولادکس-Zoladex) یکی از این نمونه‌ها است. ^۸

◦ انسداد تولید استروژن :

مهارکننده‌های آروماتاز برای انسداد آنزیمی‌هایی هستند که برای تولید استروژن به کار می‌روند. پزشکان عمدتا از این داروها در زنان یائسه استفاده می‌کنند؛ زیرا تخمدان‌ها در زنان پیش از یائسگی مقدار زیادی آنزیم تولید می‌کنند تا انسداد تولید استروژن موثرتر باشد. آناستروزول-anastrozole (آریمیدکس-Arimidex) نمونه‌ای در این راستا است. ^۹

◦ انسداد اثرات استروژن :

این داروها همراه با استروژن در تحریک رشد تومور پستان تداخل ایجاد می‌کنند. تعدیل‌کننده‌های انتخابی گیرنده استروژن یا به اختصار (Selective estrogen receptor modulators:SERM) به گیرنده‌های استروژن متصل می‌شوند که این امر از اتصال استروژن به سلول‌ها پیشگیری می‌کند.

همچنین، SERMها از عملکرد استروژن تقلید می‌کنند، بنابراین در حالی موجب انسداد تأثیرگذاری استروژن بر بافت سینه می‌شوند، می‌توانند از اثرات آن روی استخوان و بافت رحم تقلید نمایند. برای نمونه می‌توان به تاموکسیفن (نولوادکس) و رالوکسیفن (ایویستا) اشاره کرد.

سایر داروها با شیوه‌های مختلف دیگری می‌توانند تولید استروژن را مسدود کنند. برای نمونه، فولوسترانت-fulvestrant (فاسلودکس-Faslodex)، دارویی که به گیرنده استروژن متصل می‌شود تا تولید استروژن را مسدود کند. برخلاف SERMS، این داروها از رفتار استروژن تقلید نمی‌کنند.

▪عوارض هورمون درمانی :

در تمام هورمون درمانی‌هایی که برای سرطان پستان انجام می‌پذیرد ، بدن را از تأثیرات مثبت استروژن محروم می‌کند. علاوه بر این، هر دسته از داروها با عوارض جانبی کمتری همراهند.

شایع‌ترین عوارض جانبی عبارتند از:

• تعریق شبانه
• گُرگرفتگی
• خشکی واژن
• اختلالات چرخه قاعدگی در زنان پیش از یائسگی
عوارض جانبی که کمتر رایج هستند:
این دسته از عوارض جدی و در داروها یا مداخلات گوناگون متفاوت هستند.

□ سرکوب تخمدان :

عوارض جانبی سرکوب عملکرد تخمدان عبارتند از:
• نوسانات خلقی
• افسردگی
• پوسیدگی استخوان
• از دست دادن میل یا انگیزۀ جنسی

□ مهارکننده‌های آروماتاز:

عوارض جانبی مهارکننده‌های آروماتاز عبارتند از:
• خطر حمله قلبی، نارسایی قلبی، سطح غیر طبیعی کلسترول و درد قفسه سینه
• نوسانات خلقی
• افسردگی
• پوسیدگی استخوان
• درد مفاصل

□ تاموکسیفن (Nolvadex):

عوارض جانبی تاموکسیفن در زنان عبارتند از:
• خطر لخته شدن خون، به ویژه در پاها و ریه‌ها
• سرطان سرطان مخاط رحم (endometrial) و رحم
• سکته مغزی
• پوسیدگی استخوان در زنان پیش از یائسگی
• آب مروارید
• نوسانات خلقی

عوارض‌جانبی تاموکسیفن در مردان شامل موارد زیر است:
• حالت تهوع
• استفراغ
• سردرد
• کاهش میل جنسی
• ناتوانی جنسی
• راش

□ رالوکسیفن (Evista):

عوارض جانبی رالوکسیفن عبارتند از:
• انواع خاصی از سکته‌های مغزی
• خطر لخته شدن خون، به‌ویژه در پاها و ریه‌ها

□ فولوسترنت (Fulvestrant):

عوارض جانبی فولوسترنت عبارتند از:
• خستگی و ضعف
• نشانه‌های گوارشی، مانند یبوست، تهوع و استفراغ
• درد در قسمت هایی از بدن، از جمله پشت، استخوان‌ها و مفاصل
• بی‌اشتهایی
• سردرد
• مشکلات تنفسی، مانند تنگی‌نفس، سرفه و تنفس دردناک

▪ آیا سایر داروها ممکن است با هورمون‌درمانی تداخل داشته باشند؟

برخی از داروهای خاص، از جمله چندین داروی ضدافسردگی که اغلب تجویز می‌شوند (SSRIs)، آنزیمی به نام CYP2D6 را مهار می‌کنند. این آنزیم در استفاده تاموکسیفن توسط بدن نقش مهمی دارند؛ زیرا CYP2D6، تاموکسیفن را متابولیزه یا تجزیه می‌کند و به مولکول‌ها یا متابولیت‌هایی تبدیل می‌شود که از خود تاموکسیفن بسیار فعال‌تر هستند.

همچنین، این احتمال وجود دارد که SSRها با مهار CYP2D6، متابولیسم تاموکسیفن را کُند کرده و اثربخشی‌اش را کاهش دهند، البته در بیش از یک چهارم مبتلایان به سرطان پستان با نگرانی ابتلا به افسردگی بالینی همراه می‌باشد که ممکن است با SSRIs درمان شوند. علاوه بر این، گاهی اوقات از SSRI ها برای درمان گُرگرفتگی ناشی از هورمون‌درمانی استفاده می‌کنند.

پیشنهاد بسیاری از متخصصان بر این است بیمارانی که در کنار تاموکسیفن از داروهای ضدافسردگی استفاده می‌کنند، باید با پزشکان‌خود در مورد گزینه‌های درمانی حرف بزنند از جمله این موارد می‌توان به مورد زیر اشاره کرد: تغییر از SSRI که یک مهارکننده قوی CYP2D6 است، مانند پاروکستین هیدروکلراید (Paxil)،به داروی مهارکننده ضعیف‌تر، مانند سرترالین (Zoloft) یا سیتالوپرام (Celexa) یا داروی ضدافسردگی که CYP2D6 را مهار نمی‌کند، مانند ونلافاکسین (Effexor)^۱۰ . یا ممکن است به بیماران یائسه پیشنهاد گردد که به جای تاموکسیفن، بازدارنده آروماتاز مصرف کنند.

سایر داروهایی که CYP2D6 را مهار می‌کنند عبارتند از:

• کینیدین (Quinidine)، که برای درمان ضربان غیرطبیعی قلب استفاده می‌کنند.
• دیفن‌هیدرامین(Diphenhydramine) که یک آنتی‌هیستامین تلقی می‌شود.
• سایمتیدین (Cimetidine) که برای کاهش اسید معده استفاده می‌کنند.

در صورتی که تاموکسیفن برای بیمار تجویز می‌شود، باید در مورد مصرفِ سایر داروها از آن‌ها پرسش گردد. تمامی داروها برای هورمون‌درمانی قرص‌هایی هستند که بیمار یک بار در روز مصرف می‌کند، البته با دو استثنا همراه است:

یکی از آنها فولوسترنت (فاسلودکس) است که اغلب تزریق می‌کنند. دیگری سولتاموکس (Soltamox) است، گونۀ مایع تاموکسیفن که خوراکی است.^۱۱

اغلب مبتلایان به این بیماری به مدت ۵ تا ۱۰ سال تحت هورمون‌درمانی قرار می‌گیرند. البته این مدت زمان به عوامل مختلفی مانند عوارض جانبی و مرحله سرطان بستگی دارد.
موسسه ملی سرطان (NCI) معتقد است ، میزان بقای ۵ ساله برای تمامی بیماران مبتلا به سرطان‌ پستان در زنان ۹۰.۳ درصد است. این میزان برای مبتلایان به سرطان حساس به هورمون اندکی بیشتر از افرادی است که به این نوع سرطان مبتلا نیستند.
میزان بقای مردان اندکی کمتر از ۵ سال است. طی گزارش مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری‌ها ( CDC) از سال ۲۰۰۷ تا ۲۰۱۶ ، این میزان ۸۴ درصد بوده است. 

هورمون‌درمانی در این میزان بالای بقای ۵ ساله نقش مهمی دارد. یکی از پژوهش‌ها در سال ۲۰۱۷ ^(۱۲) به بررسی کارآزمایی‌های بالینی مربوط به استفاده از هورمون‌درمانی برای سرطان پستان پرداخت. پژوهشگران نتیجه گرفتند که داروهایی مانند تاموکسیفن می‌توانند مرگ و میر ناشی از سرطان را به‌طور معناداری کاهش دهند علاوه بر این، مهارکننده‌های آروماتاز مانند آناستروزول بقای سرطان پستان را افزایش داده‌اند.

پژوهش‌ها از سال ۲۰۱۹^(۱۳) نشان می‌دهند که مدت زمان هورمون‌درمانی می‌تواند بر میزان بقا تأثیرگذار باشد. محققان این پژوهش داده‌های ۲۰۰۲ نفر را، که به‌تازگی بین سال‌های ۲۰۰۰-۲۰۰۵ به سرطان پستان مبتلا شده بودند، تحلیل نمودند. آن‌ها پیگیری‌هایی را تا سال ۲۰۱۳ انجام و نشان دادند افرادی که کمتر از ۲ سال تحت درمان بودند با کمترین میزان بقا همراهند. همچنین، نتیجه گرفتند که طول مدت درمان در افزایش بقا بسیار حائز اهمیت است.

▪منابع :

۱. خبرگزاری ایرنا
۲.CDC- June 8, 2021
۳.Cancer.gov
۴. the International Breast Cancer Intervention Study I
۵.  National Cancer Institute
۶. New England Journal of Medicine- 2011
۷.  National Cancer Institute
۸.Cancer.gov
۹. Cancer.gov
۱۰. cancer.gov/types/breast/breast-hormone-therapy-fact-sheet
۱۱. Breastcancer.org-March 28, 2020
Ochsner J. 2017 Winter .۱۲
۱۳. Medicine (Baltimore). 2019 Oct