گزارش نهایی : نقش رمدسیویر در درمان کووید-19

در شمارۀ پیشین نشریۀ پزشکی امروز به قلم جناب آقای دکتر مهدی نوری ، به نقش داروی رمدسیویر در درمان بیماری کرونا پرداخته شد . از آنجا که علم پزشکی به ثانیه در حال پیشرفت و ترقی است و به‌ ویژه در این دورانی که تحت تاثیر بیماری کرونا قرار گرفته با سرعت هرچه بیشتر به دنبال یافتن راه حلی برای رهایی از این معضل مرتبط با کووید-19 است. تا به امروز نیز از بسیاری روش‌ها و نام‌های درمانی نیز سخن رانده شده ، اما به هیچ‌یک به مرحلۀ رسمی نرسیده‌اند. از آخرین پژوهش‌هایی که توسط محققان نشریۀ پزشکی New England انجام گرفته ،یک آزمایش دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما از طریق تزریق وریدی رمدسیویر در بزرگسالانی انجام گرفت که به دلیل ابتلا به کوید-۱۹ در بیمارستان بستری بودند و شواهدی از عفونت دستگاه تنفسی تحتانی (lower respiratory tract infection ) داشتند. بیماران بطور تصادفی برای تجویز رمدسیویر (با دوز ۲۰۰ میلی‌گرم در روز اول و به دنبال آن ۱۰۰ میلی‌گرم در روز تا ۹ روز بعدی) یا دارونما تا ۱۰ روز انتخاب شدند. نتیجه اولیه زمان بهبودی بود که یا با ترخیص از بیمارستان یا بستری شدن فقط برای اهداف کنترل عفونت تعریف شد.

▪ شرح پژوهش :

در مجموع ۱۰۶۲ بیمار بصورت تصادفی انتخاب شدند (۵۴۱ نفر درمان رمدسیویر دریافت کردند و به ۵۲۱ نفر دارونما اختصاص داده شد). متوسط زمان بهبودی افرادی که رمدسویر دریافت کردند ۱۰ روز بود (۹۵٪ فاصله اطمینان [CI] ۹ تا ۱۱) در مقایسه با ۱۵ روز (۹۵٪ CI ، ۱۳ تا ۱۸) در میان افرادی که دارونما دریافت کردند (نسبت نرخ بهبودی، ۱.۲۹؛ ۹۵٪CI ، ۱.۱۲ تا ۱.۴۹؛ P <0.001، با آزمون ورود به سیستم). در تحلیلی، مشخص شد بیمارانی که رمدسیویر دریافت نمودند، بیشتر از افرادی که دارونما دریافت کرده‌اند به بهبود بالینی در روز ۱۵ رسیدند (نسبت بخت‌ها، ۱.۵؛ ۹۵٪ CI، ۱.۲ تا ۱.۹، پس از تطبیق برای شدت واقعی بیماری). برآوردهای Kaplan-Meier از مرگ و میر با رمدسیویر ۶.۷٪ و با دارونما ۱۱.۹٪ در روز ۱۵ بود و این اعداد و ارقام در روز ۲۹ به ترتیب ۱۱.۴٪ با رمدسیویر و ۱۵.۲٪ با دارونما بود (نسبت خطر، ۰.۷۳؛ 95٪CI ، ۰.۵۲ تا ۱.۰۳). عوارض جانبی شدید در ۱۳۱ نفر از ۵۳۲ بیمار که رمدسیویر دریافت کردند (۲۴.۶٪) و در ۱۶۳ نفر از ۵۱۶ بیمار که دارونما دریافت کردند (۳۱.۶٪) گزارش شد.

داده‌ها نشانگر این موضوع است که رمدسیویر در بزرگسالانی که به دلیل ابتلا به کووید-۱۹ در بیمارستان بستری بودند و شواهدی از عفونت دستگاه تنفسی تحتانی داشتند در کاهش زمان بهبودی نسبت به دارونما بهتر بود.

▪ بحث :

از زمان انتشار گزارش‌های مقدماتی پیرامون نثش رمدسیویر در بیماری کووید-19، ثابت شده است که دگزامتازون میزان مرگ و میر را کاهش می‌دهد (۲۵.۷٪ در گروه مراقبت معمول در مقابل ۲۲.۹٪ در گروه دگزامتازون ؛ P <0.001)، بیش‌ترین اثر در بیماران با تنفس زیر دستگاه بود.

رمدسیویر (GS-5734) که مهارکنندۀ پلیمراز RNA وابسته به RNA ویروسی با فعالیت بازدارندگی آزمایشگاهی در مقابل SARS-CoV-1 و سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS-CoV) است، به عنوان گزینۀ درمانی کووید-۱۹ به‌ دلیل توانایی آن در مهار SARS-CoV-2 در شرایط آزمایشگاهی به شکل زودهنگام شناسایی شد. علاوه بر این، در مطالعات اولیه غیر انسانی (بر روی حیوانات)، رمدسیویر ۱۲ ساعت پس از تلقیح با MERS-CoV سطوح ویروس در ریه و آسیب ریه را کاهش داد.

این آزمایش دوسوکور ، تصادفی و کنترل شده با دارونما حاکی از درمان ضد ویروسی موثر در درمان کووید-۱۹ است.

یافته‌های کلی محققان با یافته‌های گزارش اولیه تطابق داشت:

دورۀ ۱۰ روزه درمان با رمدسیویر نسبت به دارونما در مداوای بیماران کووید-۱۹ بستری در بیمارستان بهتر بود. بیمارانی که رمدسیویر دریافت کردند نسبت به بیمارانی که دارونما دریافت کردند زمان بهبودی کوتاه‌تری (نقطۀ پایان اولیه-the primary end point) داشتند (متوسط، ۱۰ روز در مقابل ۱۵ روز؛ نسبت سرعت بهبودی ۱.۲۹ [۹۵٪CI ، ۱.۱۲ تا ۱.۴۹]) و با احتمال بیش‌تری در نمرۀ مقیاس ترتیبی در روز ۱۵ بهبود یافتند (نقطۀ پایان ثانویۀ اصلی؛ نسبت شانس، ۱.۵؛ ۹۵٪CI ، ۱.۲ تا ۱.۹). نقطۀ پایان ثانویۀ دیگر که از این یافته‌ها پشتیبانی می‌کند شامل درمان رمدسیویر است که منجر به زمان کوتاه‌تر برای بهبود در یک و دو دسته مقیاس ترتیبی می‌شود، زمان کوتاه‌تر برای مرخص شدن ومدت زمان بستری اولیۀ کوتاه‌تر در بیمارستان (متوسط، ۱۲ روز در مقابل ۱۷ روز). مرگ و میر ناشی از تمام علل با رمدسیویر ۱۱.۴٪ و با دارونما ۱۵.۲٪ بود (نسبت خطر، ۰.۷۳ ؛ ۹۵٪ CI ، ۰.۵۲ تا ۱.۰۳).

داده‌های محققان همچنین نشان می‌دهد که درمان با رمدسیویر ممکن است از پیشروی بیماری تنفسی به وضعیت شدیدتر جلوگیری کند، چراکه نسبت کم‌تری از بیماران در گروه رمدسیویر با عوارض جانبی شدید ناشی از نارسایی تنفسی مواجه شدند و همچنین تعداد کم‍تری از بیماران که در ابتدای پذیرش نیازی به اکسیژن نداشتند به آن نیاز پیدا کردند و نسبت کمتری از بیماران در طول مطالعه به سطح بالاتری از پشتیبانی تنفسی نیاز داشتند. درمان با رمدسیویر سبب شد تا بیمارانی که در زمان پذیرش نیاز به اکسیژن داشتند در ادامه تعداد روزهای کمتری به آن نیاز پیدا کنند و مدت زمان کمتری به تنفس با دستگاه یا ECMO برای افرادی که این مداخلات را هنگام پذیرش داشتند نیاز باشد. بطور تجمعی، این یافته‌ها نشان می‌دهد که درمان با رمدسیویر نه تنها می‌تواند بار بیماری را کاهش دهد بلکه ممکن است سبب کاهش نیاز به منابع درمانی کمیاب در طی این بیماری همه‌گیر شود. هنگامی که تنظیمات برای استفاده از گلوکوکورتیکوئید انجام شد منافع بهبودی همچنان ادامه داشت که این امر حاکی از آن است که دگزامتازون همانطورکه در آزمایش ارزیابی تصادفی درمان کووید-۱۹ (RECOVERY) نشان داده شد می‌تواند در کنار رمدسیویر موثرتر باشد.

مزایای رمدسیویر در بیمارانی که امتیاز اولیۀ ۵ (دریافت اکسیژن با جریان کم) داشتند بیش‌تر مشهود بود. برخی از این اختلافات ممکن است به‌دلیل اندازۀ بزرگ‌تر نمونه در این گروه باشد زیرا فواصل اطمینان برای نمرات اولیۀ ۴ (دریافت نکردن اکسیژن)، ۶ (دریافت اکسیژن با جریان بالا) و ۷ (دریافت ECMO یا تنفس زیر دستگاه) گسترده بود. با این‌حال، آزمون‌های متقابل حاکی از سود بیش‌تر (با توجه به بهبودی و مرگ و میر) در دسته‌بندی‌های نمرۀ ترتیبی پایین‌تر بود. نباید این امر را بطور قاطع دال بر فقدان کارآیی در دسته‌بندی‌های درجه‌بندی بالاتر تفسیر کرد. متوسط زمان بهبودی برای بیماران در گروه ۷ قابل تخمین نیست که این امر نشان می‌دهد ممکن است زمان پیگیری برای ارزیابی آن زیر گروه بسیار کوتاه باشد.

یافته‌های حاصل از آزمایش محققان باید با یافته‌های دیگر آزمایش‌های تصادفی رمدسیویر مقایسه شود.

پژوهشگران چینی ۲۳۷ بیمار را در چین در آغاز بیماری همه‌گیر پذیرش کردند (۱۵۸ نفر رمدسیویر و ۷۹ نفر دارونما دریافت کردند) و زمان کوتاه‌تری برای بهبود (بهبود دو مرحله‌ای) بارمدسیویر مشاهده شد: ۲۱ روز (۹۵٪CI ، ۱۳ تا ۲۸) در گروه رمدسیویر و ۲۳ روز (۹۵٪ CI ، ۱۵ تا ۲۸) در گروه دارونما (نسبت خطر برای بهبود بالینی، ۱.۲۳، ۹۵٪ CI ، ۰.۸۷ تا ۱.۷۵). این آزمایش نتوانست پذیرش کامل را به دلیل کنترل محلی شیوع انجام دهد، و قدرت کم‌تری نسبت به ACTT-1 بدلیل اندازۀ نمونه کوچک‌تر و تصادفی بودن2:1 داشت و قادر به نشان دادن هیچ مزیت بالینی آماری قابل توجهی از رمدسیویر نبود. در یک مطالعۀ تصادفی (open-label) که بر روی تاثیر رمدسیویر بود و به‌تازگی منتشر شد مشخص شد که رمدسیویر در بیماران مبتلا به کوید-۱۹ و بستری در بیمارستان با شدت متوسط (۸۳٪ اکسیژن دریافت نکردند)، بیمارانی که به مدت ۵ روز رمدسیویر دریافت کردند، بخت بالینی بالاتری نسبت به بیماران دریافت کنندۀ مراقبت استاندارد داشتند (نسبت بخت، ۱.۶۵؛ ۹۵٪ CI ، ۱.۰۹ تا ۲.۴۸؛ P = 0.02). این مزیت در دورۀ ۱۰ روزه مشاهده نشد(0.18 = P) . معتقدیم که مطالعات دیگر یافته های ما را در مورد اثربخشی رمدسیویر پشتیبانی می‌کند. با این‌حال، این پژوهش بزرگ‌تر، کورسو و کاملا ثبت‌نامی بود.

نتیجۀ اولیه آزمایش فعلی در ابتدای آزمایش تغییر یافت، از مقایسۀ نمرات مقیاس ترتیبی هشت رده‌ای در روز ۱۵ به مقایسۀ زمان بهبود تا روز ۲۹. اطلاعات اندکی در مورد دورۀ بالینی طبیعی کووید-۱۹ وجود داشت هنگامیکه آزمایش در فوریه سال ۲۰۲۰ طراحی شد.

داده‌های جدید نشان می‌دهد که کووید-۱۹ دورۀ طولانی‌تری از آنچه پیش از این شناخته شده بود داشت که این نگرانی را ایجاد می‌کرد که آیا اختلاف در نتیجه بعد از روز ۱۵ با ارزیابی واحد در روز ۱۵ از دست داده شد. اصلاحیه در تاریخ ۲۲ مارس سال ۲۰۲۰ توسط متخصصان آماری آزمایش پیشنهاد شد که از آزمایش بی‌اطلاع بودند و هیچ اطلاعی از داده‌های نتیجه نداشتند. هنگامیکه این تغییر پیشنهاد شد ۷۲ بیمار وارد مطالعه شده بودند. اگرچه تغییرات در نتیجۀ اولیه در آزمایشات مربوط به بیماری‌هایی که به‌خوبی قابل درک هستند معمول نیست، مشخص شد که در برخی از آزمایش‌ها، همانند آزمایش‌هایی که شامل بیماری‌های کم‌ درک شده هستند، شرایط ممکن است نیاز به تغییر در روش ارزیابی نتیجه داشته باشد یا به یک نتیجۀ متفاوت نیاز باشد. نتیجۀ اولیۀ اصلی به نقطۀ پایانی اصلی ثانویه تبدیل شد. در پایان، یافته‌ها برای هر دو نقطۀ پایانی اولیه و اصلی بطور قابل توجهی بین گروه‌های رمدسیویر و دارونما متفاوت بود.

در این دورۀ آزمایشی چالش‌های زیادی وجود داشت. این آزمایش در زمان محدودیت مسافرت‌ها اجرا شد و بیمارستان‌ها ورود پرسنل غیر ضروری را محدود کردند. آموزش ، بازدیدهای آغازین سایت و بازدیدهای نظارتی اغلب از راه دور انجام می‌گرفت. اغلب وظایف بالینی دیگری نیز به کارکنان تحقیقات محول شد و بیماری کارکنان منابع تحقیقاتی را محدود می‌کرد. بسیاری از سایت‌ها از تجهیزات محافظ شخصی و لوازم مرتبط با آزمایش مانند سواب برخوردار نبودند. با این‌حال، تیم‌های تحقیقاتی انگیزه پیدا کردند تا راه‌حل‌های خلاقانه‌ای برای غلبه بر این چالش‌ها بیابند. در طول دورۀ آزمایش، توانستیم جمعیت متنوعی را ثبت نام کنیم، شبیه به جمعیتی که در آن دوره به SARS-CoV-2 آلوده بودند.

▪ نتیجه گیری :

با توجه به نتایج اولیه در مورد رمدسیویر، سازمان غذا و دارو با صدور مجوز استفاده اضطراری از آن در اول ماه می سال ۲۰۲۰ (اصلاح شده در ۲۸ آگوست سال ۲۰۲۰) را صادر کرد تا از رمدسیویر برای درمان بزرگسالان و کودکان بستری در بیمارستان با ابتلای مشکوک یا تایید آزمایشگاهی کووید -۱۹ استفاده شود. رمدسیویر در همان زمان در چند کشور دیگر نیز تایید کامل یا مشروط را دریافت کرده است. با این‌حال، با توجه به مرگ و میر بالا با وجود استفاده از رمدسیویر، واضح است که درمان با داروی ضد ویروسی به تنهایی برای همه بیماران کافی نیست. راهکارهای فعلی در حال ارزیابی رمدسیویر در ترکیب با اصلاح‌کننده‌های پاسخ ایمنی (به عنوان مثال، مهار کننده Janus kinase] JAK] باریسیتینیب (Baricitinib) در ACTT-2 و اینترفرون بتا-1A در ACTT-3) هستند. انواع روش‌های درمانی از جمله ضد ویروس‌های جدید، اصلاح کنندۀ پاسخ ایمنی یا سایر مسیرهای ذاتی و رویکردهای ترکیبی برای ادامه بهبود نتایج در بیماران مبتلا به کووید-۱۹ مورد نیاز است.