شماره ۱۰۹۱
ناهنجاری‌های حفره‌ای(غاری) مغزی از افزایش پیام‌رسانی درون‌غشایی MEKK3 و Klf2/۴ ناشی می‌شوند
پزشکی امروز
ناهنجاری‌های حفره‌ای (غاری) مغزی(CCM)، ناهنجاری‌های عروقی موروثی و اسپورادیک (تک‌گیر) شایع در مغز هستند که در جوان‌ترها باعث سکته‌ی مغزی و تشنج می‌شوند. این ناهنجاری‌ها از نابود‌‌شدن غشای درون‌سلولی پروتئین‌های نامتجانسKRIT1، CCM2، PDCD10 ناشی می‌شوند که سازنده‌ی گیرنده‌ی گروهی از پروتئین‌های نامتجانس تلقی‌می‌گردند. باوجودی‌که تصور می‌شود مسیر‌های پیام‌رسانی پروتئینی فراوانی (چون Rho, SMAD Wnt/β-catenin) و فرآیند‌هایی چون انتقال درون‌غشایی ـ مزانشیمی (End-MT) نقش سویی در ایجاد این عارضه داشته باشند، این‌که برهم خوردن کمپلکس‌های CCM چطور باعث بیماری می‌شود، هنوز مسأله‌ای بحث‌برانگیز (Controversial) باقی‌‌مانده است. پروتئین CCM2 با پروتئینMEKK3 پیوند برقرار‌می‌کند و همان‌طور که نشان‌داده شده در مرحله‌‌ی توسعه‌ی قلب مهره‌داران، روخوانی کامل ژنMEKK3 توسطCCM حیاتی است. محققان طی این بررسی،روی علل وجودی عارضه‌ی ناهنجاری‌های حفره‌ای عروق مغزی بر این سازوکار تحقیق می‌کنند. با استفاده از موش‌های نوزاد به‌عنوان مدل دارنده‌ی این عارضه‌ی مغزی، نشان داده‌اند که بیان ژن‌های هدف پروتئین MEKK3 یعنی klf2 و klf4 و همینطور فعالیت پروتئازیRho و ADAMTS در سلول‌های درون‌غشایی اولین به‌وجود آورنده‌ی ناهنجاری‌های حفره‌ای مغزی ایجاد می‌شود؛ از آن‌طرف هیچ شواهدی دال‌بر وجود انتقال درون‌غشایی‌ـ مزانشیمی یا افزایش پیام‌رسانی از‌طریق SMAD یا Wnt در زمان آغاز شکل‌گیری ناهنجاری دیده نمی‌شود. ازدست‌دادن مخصوصاً Map3k3 درون‌غشایی (با نام Mekk3 نیز شناخته می‌شود) و مشخصاً Klf2 وKlf4 از تشکیل آسیب (Lesion) جلوگیری می‌کند، روند افزایشی فعالیتRho را برعکس می‌کند و کشندگی (Letha Lity) را ابقاء می‌نماید. همگام با این یافته‌ها در موش‌ها، نشان می‌دهیم که: بیان درون‌غشایی از KLF2 و KLF4 در آسیب انسانی فامیلیال و تک‌گیر افزایش‌می‌یابد و یک جهش بیماری‌زای انسانی درCCM2 تعاملMEKK3 را مختل می‌کند، بدون این‌که روی تشکیل کمپلکس ناهنجاری حفره‌ای مغزی تأثیری بگذارد. این بررسی‌ها دریافت پیام‌رسانی از‌سوی MEKK3 و عملکرد KLF2/4 را در مبحث پاتوژنز عارضه‌ی ناهنجاری‌های حفره‌ای مغزی به‌عنوان سازو‌کار‌های مسبب شناسایی می‌کند که برای گسترش درمان‌های جدید ناهنجاری‌های حفره‌ای مغزی می‌توان از آنها سود برد.
Ref: Nature 30March 2016
ثبت نظر