ترومبوسیتوپنی در اثر هپارین را چگونه باید درمان کرد؟

ترومبوسیتوپنی در اثر مصرف هپارین یک عارضه‌ی پروترومبوتیک است که در اثر آنتی‌بادی پلاکت تحریک شده برضد کمپکس مولتی مولکول فاکتور۴ پلاکتی و هپارین به وقوع می‌پیوندد. تشخیص آن برپایه‌ی حدس بالینی و آزمایش لابراتواری می‌باشد.

درمان آن قطع فوری هپارین و شروع آنتی‌کواگولان دیگر است.

به دلیل شیوع ترومبوسیتوپنی در بین بیمارانی که تحت درمان هپارین هستند و محدودیت در دسترسی به immunoassays و Funtional assays و ترس پزشک از غفلت در تشخیص عارضه، باعث می‌شـود که بیـماران زیـادی به صورت Over Treatment درمان شوند. در نتیجه تعداد زیادی از بیماران ترومبوسیتوپنیک بی‌دلیل، مواجه با هزینه‌ی زیاد و خطر خونروی می‌شوند.

در این مقاله‌ی‌مروری (Review article) نه تنها به روش بررسی و درمان بیماران گرفتار ترومبوسیتوپنی در اثر هپارین می‌پردازیم بلکه به تشخیص غلط (misdiagnosis) و درمان‌های بی‌جا و غیرلازم نیز اشاره می‌نمائیم.

مضافاً این که ما قصد داریم همچنین بررسی در حیطه‌ی بهبودی در تشخیص و درمان این عارضه‌ی مهلک را ارائه‌نمائیم.

مقدمه:

HIT) Heparin induced thrombocytopenia) عارضه‌ی مستعدکننده‌ی ترومبوز و عارضه‌ی مهلکی است که موجب می‌شود پلاکتها، آندوتلیال آنتی‌بادی فعال  مونوسیتها (active monocytes endothelial antibody) را که هدف آنها ایجاد کمپلکس مولکولر بر ضد فاکتور۴ پلاکتی و هپارین هستند را ایجاد نماید. گرچه HIT در ۵۰سال قبل گزارش گردید ولی تا سال ۱۹۹۰ بود که آنتی‌ژن هدفمند شناخته شد و اکنون به طریقELISA در سطح وسیع قابل استفاده  قرار گرفته و نحوه‌ی درمان مؤثر آن تأیید و روشن شده است که تشخیص و درمان فوری ضروری می‌باشد، گامی به جلو برداشته نشده‌بود. در این مقاله، نه تنها  مهمترین روش تشخیص در HIT را ارائه می‌دهیم بلکه به میزان تحقیق برای کاهش misdiagnosis و درمان پرهزینه‌ی غیرلازم و خطرناک نیز اشاره می‌نماییم.

چه کسی مبتلا به HIT می‌شود؟

ترومبوسیتوپنی در اثر هپارین در میان ۰/۲ تا ۵درصد از افراد بالغ گزارش شده است ولی رقم دقیق و صحیح معلوم نیست. خطر ایجاد این عارضه به دو عامل بستگی دارد:

۱- مربوط به هپارین

۲- عامل مربوط به میزبان (بیمار) (جدول۱)

عامل خطر وابسته به هپارین مربوط به نوع هپارین است. هپارین با وزن مولکولی کم(LMWH) پنج تا ده برابر خطر کمتری نسبت به هپارین معمولی unfractionated) heparin:UFH) دارد. ولیکن به علت مصرف رو به ازدیاد هپارین با وزن مولکولی کم، شیوع این عارضه رو به افزایش می‌باشد.
با توجه به طول زمان تجویز هپارین یک meta-analysis در بین ۳۵۲۹ بیمار داخلی و جراحی که با UFH برای پیش‌گیری ترومبوز بطور درازمدت درمان می‌شدند، ۲/۶درصد HIT پیدا کردند. در اطلاعات بیمارستانی در خصوص مصرف کوتاه مدت هپارین  معمولی (UFH) این نسبت حدود ۰/۲ درصد بوده است.
در عامل خطر وابسته به میزبان (بیمار) سن، جنس و تعداد  جمعیت بیماران نیز مهم بوده است.

در یک بررسی بین‌المللی، ترخیص بیماران در میان بیش از ده میلیون بیمار بستری شده برای ترومبوآمبولی وریدی(VTE)  ترومبوسیتوپنی  وابسته به هپارین در میان افراد جوانتر از چهل سال روبه کاهش بود.

در مروراین تعداد زیاد، نسبت این عارضه در خانم‌ها ۲/۳۷ برابر مردان بود. همین بررسی نشان داد که HIT سه‌برابر بیشتر در بیماران جراحی نسبت به بیماران داخلی بوده است. نوع عمل  جراحی نیز مهم  بود. در بیمارانی که زیربار جراحی (CPB: Cardiopulmonary by  pass) می‌رفتنـد، میـزان آنتــی‌بادی anti-PF4/heparzin در روز پنجم بعد از عمل به ۵۰درصد رسیده بود ولی تنها ۲تا۳ درصد دچار HIT شدند. به عکس HIT، در افرادی که جراحی ارتوپدیک داشتند و UFH (هپارین معمولی) می‌گرفتند ۵درصد دچار این عارضه شدند. HIT در افرادی که درگیر ترومای شدید بودند بیشتر از آنهایی که ترومای خفیف داشتند دیده شد. این عارضه در افرادی که همودیالیز  می‌شوند ۱درصد و در خانم‌های باردار ۵/۱ درصد است. شیوع این عارضه  در افرادی که دچار عفونت Periodonitis هستند، تــولیـد anti PF4/heparin-anlibody زیاد ممکن است خطر عارضه‌ی HIT را بیشتر نماید.

تشخیص بالینی و تعیین احتمال HIT:

تظاهر اصلی بالینی HIT کاهش تعداد پلاکت‌ها در زمان مصرف هپارین است و در بیمارانی که در بیمارستان بستری هستند و پیش‌آگهی بدی دارند، این عارضه معمولاً کمتر تشخیص داده می‌شود. در میان  ۲۴۲۰ بیماری که هپارین به مدت ۴روز یا بیشتر می‌گرفتند ۳۶/۴ درصد دچار ترومبوسیتوپنی بوده‌اند ولی تعداد HIT یک درصد بوده است. لذا، توجه دقیق به کیفیت عارضه شامل؛ زمان و کاهش نسبی پلاکتها، شدت ترومبوسیتوپنی، وجود ترومبوز و خونروی و علل متعدد  ترومبوسیتوپنی قبل از شیوع درمانPretest را ایجاب می‌نماید. (جدول ۲)

زمان افت پلاکتها و ارتباط آن با مصرف هپارین:

افت پلاکتها به طور کلاسیک ۵ تا ۱۴روز بعد از دریافت هپارین صورت می‌گیرد.

افت سریع پلاکت‌ها در عرض چند ساعت، زمانی اتفاق می‌افتد که بیمار قبلاً هپارین گرفته باشد (مثلاً یک ماه قبل)، به علت وجود آنتی‌بادی anti PF4/.heparin.

به ندرت کاهش پلاکتها بعد از قطع هپارین اتفاق می‌افتد. زمان متوسط آن ۱۰تا۱۴ روز بعد از قطع  هپارین است و اغلب همراه با (disseminated intravascular coagulation :DIC) می‌باشد. همچنین یک عارضه‌ی  Thrombotic Thrombocytopenic نادر  نیز در فقدان مصرف هپارین گزارش شده که پاتوژنز آن مجهول مانده است.

کاهش نسبی تعداد پلاکتها:

نسبت و پورسانت پلاکتها از زمان بالاترین تعداد پلاکتها و کاهش آن در زمان مصرف  هپارین است. حدود ۵۰درصد یا  بیشتر اُفت پلاکتها در اغلب افرادی که هپارین مصرف می‌کنند به‌وجود می‌آید. ولی تنها در ۱۰درصد از این افراد کاهش پلاکتها به ۳۰ تا ۵۰درصد قبل می‌رسد.

شدت ترومبوسیتوپنی متوسط  بوده وکاهش اغلب و تقریباً 60/000mm³ است و به ندرت به 20/000mm³ می‌رسد و آن هم توأم با DIC می‌باشد.

ترومبوز و خونروی:

عارضه‌ی خطرناک و مهلک HIT ترومبوز اندام‌ها می‌باشد. ترومبوآمبولی جدید از نشانه‌های نصف بیماران و قبل از ظهور کاهش پلاکت‌ها می‌باشد. در سری  بیماران قدیمی (historical) چهل درصد از بیمارانی که نشانه‌های بالینی واضحی نداشتند، ۱۰ روز بعد از قطع هپارین ترومبوآمبولی ایجاد می‌شد (اگر آنتی‌کواگولان جانشینی دریافت نمی‌کردند).

ترومبوز ورید عمقی پا (DVT) و آمبولی ریه، عارضه‌ی بارزی بود و بیشتر از ترومبوز شریانی به نسبت ۲:۱ ایجاد می‌شد. ترومبوز ورید عمقی ممکن است باعث سندرم Compartment و ایسکمی و نکروز عضلانی (myonecrosis)  گردد. ترومبوز شریانی نیز شایع است بخصوص بعد از جراحی قلب و عروق (Cordiavascular). سیانوز و گانگرن ایسکمیک انگشتان ممکن است با وجودنبض Proximal به علت بیماری میکرو واسکولار دیستال عارض شود. ترومبوز عروق دیگر  چون سینوس‌های مغزی، عروق احشایی و وریدهای غده‌ی فوق کلیه‌ی دوطرف که منتهی به خونروی آدرنال و انسداد عروق پیوندی و ایجاد فیستول می‌گردد، همگی گزارش و مدلل شده است.

HIT توأم با ترومبوز در صدمه‌ی عروقی مثل Central Venus Catheter  و یا arterial line insertion ممکن است ایجاد شود.

برعکس دراغلب سایر موارد ترومبوسیتوپنی حاصل از مصرف دارو در HIT، عارضه‌ی خونروی بسیار کم است حتی اگر ترومبوسیتوپنی شدید باشد. ما وجود Petechiae و خونروی را برضد HIT به حساب می‌آوریم و به دقت هم‌زمانی تشخیص‌های دیگر را قبل از شروع یک آنتی‌کواگولان دیگر، درنظر می‌گیریم.

حوادث کلینیکی نادر در فقدان ترومبوسیتوپنی شامل؛ راکسیون آنافیلاکتیک بعد از تزریق هپارین وریدی (bolus)، فراموشی گذرا و نکروز پوستی در محل تزریق هپارین از عوارض زودرس می‌باشند و اِریتم بدون نکروز در محل تزریق هپارین از نشانه‌های دیررس به شمار می‌آیند و ربطی به HIT نداشته و درمان بخصوصی را نیاز ندارند.

علل دیگر ترومبوسیتوپنی:

مهم است که علل دیگر ترومبوسیتوپنی چون سندرم آنتی‌فسفولیپید، میکروآنژیوپاتی سرطان‌ها، عفونت‌ها و داروها جدا از علت هپارین باشند. DIC ناشی از آن‌ها ممکن است شبیه HIT باشد. این علل بخصوص در بیماری‌های مهلک (Critical) و آنهایی که در حال بهبودی از جراحی بای‌پس کاردیوپولمونر (CPB) می‌باشند، شیوع بیشتری دارد  و موجب Overdiagnosins و هزینه‌ی زیاد برای بیماران می‌گردد.

شیوع ترومبوسیتوپنی در بیمارانی که در ICU بستری هستند به حدود ۵۰درصد می‌رسد که خیلی از آنها روی هپارین هستند ولی بررسی‌های بعدی میزان بروز HIT در حدود ۰/۴ درصد را نشان داده است. بنابراین در بیماران بحرانی (Critical) مشکوک به HIT، ما تا زمانی که نشانه‌های بالینی و آزمایشگاهی، این عارضه را تأیید ننماید درمان آنتی‌کواگولان جانشینی را شروع نمی‌کنیم مگر آنچه که در جدول شماره۲ به نظر همکاران رسیده است، وجود داشته باشد.

در بیمارانی که جراحی CPB می‌شوند تعداد پلاکتها در ۷۲ساعت بعد از جراحی ۴۰درصد پائین می‌افتد. نشانه‌هایی چون سیانوز انگشتان به علت کاهش فشارخون (hypotension)، تنگی عروق Vasopressors و وجود بیماری شریانی محیطی زیربنائی، موجب افزایش تشخیص (Overdiagnosis) و درمان بدون نیاز می‌شود. به طور کلی HIT در ۲ تا ۳درصد این بیماران پیش می‌آید.

موقعی که ما بیماران CPB را داریم، مراقب اُفت پلاکتها در آنها هستیم. با بهبودی پلاکتها بعد از جراحی اگر مجدداً شاهد کاهش پلاکتها شویم، در روزهای ۵ تا ۱۴بعد از جراحی عارضه‌ی HIT مطرح است، در حالی که ترومبوسیتوپنی مداوم بعد از روز چهارم بدون بهبودی، همیشه مربوط به علل دیگر ترومبوسیتوپنی می‌باشد.

تشخیص آزمایشگاهی:

به علت اینکه تشخیص بالینی HIT برای پزشک معالج چالش‌بر‌انگیز است، آزمایشات  تشخیص استاندارد مبنی بر دو دسته:

۱- میزانFunctiond assay که آنتی‌بادی‌دراثرheparin- dependent platelet را تعیین می‌کند.

۲- میزان Immunologic assay که آنتی‌بادی/induced Circulating anti- PF4 Heparin را تعیین می‌کند، استوار است.

ref: Adam Cuker and Douglas B.Cines: Blood= How I Treat heparin- induced 2014 thrombocytopenia