کاربرد میکوفنولات در درماتولوژی(۳)

• ایمنی و اثرات جانبی:

عموماً MMF خیلی‌خوب تحمّل می‌شود. اثرات جانبی تیپیک آن اغلب سیستم‌های گوارش، هماتولوژی و ادراری را درگیر می‌کند. علایم گوارشی، شامل اسهال (بسیار شایع) تهوع و استفراغ و کرامپ‌های شکمی در ۱۲ تا ۳۶ درصد از بیماران رخ می‌دهد. اثرات جانبی به‌طور تیپیک زود هنگام، در‌طی دوره‌ی درمانی رخ می‌دهد و با مصرف مداوم، بروز آن کاهش می‌یابد. تصور شده‌است اثر توکسیک‌مستقیم  روی انتروسیت‌ها و یا ساپرس ایمنی که منجر به عفونت‌های خفیف روده‌ای می‌گردد، دو مکانیسمی  باشند که نقش بازی می‌کنند.

اثرات جانبی گوارشی ممکن‌است در بیماران پیوندی به خاطر بیماری‌های التهابی، شایع‌تر باشد.

استراتژی‌های افزایش تحمّل گوارشی شامل محدود کردن غلظت ماکزیمم پلاسمایی دارو، از طریق تقسیم دوز به‌صورت BID و TIDو مصرف دارو به همراه غذا می‌باشد.

دوزهای انتروکوتد (پوشش‌های روده‌ای MPA) موجود، با کاهش اثرات جانبی دربرخی کارآزمایی‌های بالینی (و نه در همه‌ی آن‌ها) مرتبط گردیده است.

گرچه اکثر نشانه‌های گوارشی، خود محدود و خفیف می‌باشد، تداوم و شدت نشانه‌ها، باید پزشک را از عفونت‌های فرصت طلب روده‌ای و یا زخم‌شدن و خونروی‌های گوارشی آگاه سازد. که همه‌ی آن‌ها به‌ندرت در بیماران پیوندی که MMF دریافت کرده‌اند گزارش شده است.

برطبق بررسی‌ها در قطع ناگهانی دارو، کشت مدفوع و تصویر‌برداری تهاجمی ممکن‌است اندیکاسیون یابد.

اگرچه ممکن‌است MMF باافزایش ترانس آمیناز‌های کبدی در ارتباط  باشد. امّا افزایش آشکار آن‌ها نامشخص است و تصور نمی‌شود MMF، هپاتوتوکسیسیتی آشکاری داشته باشد.

اثرات‌جانبی هماتولوژیک در ۱۱تا۳۴ درصد از بیمارانی‌کهMMF دریافت می‌کنند، گزارش شده است.

حداقل در یک بررسی انجام شده روی بیماران پیوند‌کبدی، اثرات‌جانبی هماتولوژیک MMF نسبت به آزاتیوپرین، هنگامی‌که به‌صورت رژیم‌های ایمونوساپرسیو ترکیبی استفاده می‌شود غیرشایع بوده است، لکوپنی شایع می‌باشد. امّا آنمی و ترومبوسایتوپنی نیز گزارش شده‌است. همچنین گزارش‌هایی از نوتروپنی علامت‌دار رخ داده در بیماران پیوندی و درماتولوژیکی که MMF دریافت کرده‌اند گزارش شده است.

علاوه بر این، یک نوع مخصوص از دیسپلازی نوتروفیلی که با شیفت به چپ در شمارش کامل سلولی مشخص می‌شود و کاهش لبول‌های هسته‌ای در آزمایش‌های سیتولوژیک، ‌بهMMF نسبت داده‌شده است.

اهمیت وجود دیسپلازی (که به آن آنومالی پلگر ـ هود کاذب می‌گویند) دراین است که در بسیاری از این بیماران بعداً شاهد عارضه نوتروپنی خواهیم بود.

اثرات جانبی هماتولوژیک عموماً با ‌کاهش دوز و یا قطع دارو به‌سرعت قابل‌برگشت است. عوارض ادراری MMF ناشایع می‌باشد و شامل اورژانسی(urgency)، فرکوئنسی، دیزوری و پیوری استریل می باشد. MMF، نفروتوکسیتی ایجاد نمی‌کند. همانند عوارض گوارشی، اثرات جانبی ادراری تناسلی با قطع دارو برطرف می‌شود.

باقی اثرات جانبی که به MMF نسبت داده می‌شود، شامل علایم عمومی مانند: تب، میالژی و عوارض نورولوژیک مانند: سردرد و بی‌خوابی و عوارض عروقی مانند: ادم محیطی و افزایش فشارخون می‌باشد. نکته‌ی دیگر این است که در 22درصد از بیماران، راش‌های ثانویه  غیراختصاصی به MMF ذکر شده است.

علاوه‌بر این‌، کهیر و اگزمای دیس‌هیدروتیک، همگی در بیماران تحت درمانMMF گزارش‌شده است.

اطلاعاتی‌که خطر عفونت‌ها و عوارض بدخیمی مرتبط با MMF را توصیف کـرده‌اند، اغـلب ناشـی از اسـتـفاده‌ی آن‌در پیوند اعضاء بوده‌است.

این بیماران عموماً بیماری سیسمتیک شدیدتری داشته‌اند و عوامل ایمونوساپرسیو بیشتری نسبت به بیماران تیپیک درماتولوژیک مصرف می‌کردند.  نتیجه‌ی اینکه چقدر این اطلاعات درباره‌ی استفاده MMF درماتولوژی کاربردی ‌باشد، مشخص نیست. مهم‌ترین تحقیق توسط Epinette و همکارانش انجام شده‌است و شامل استفاده‌ی MPA  به‌عنوان درمان منوتراپی در 85 بیمار مبتلا به پسوریازیس، درطی یک دوره‌ی ۱تا۳ ساله می‌باشد.

MPA و MMF، با افزایش انسیدانس عفونت‌های ویرال، باکتریال و مایکوباکتریایی و با rate عفونی مشابه در آزاتیوپرین در ارتباط است.

Epinette و همکاران، سیمپتوم‌های غیراختصاصی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی را در۲۰ تا ۴۴درصد از بیماران، در هرسال  ذکر کردند.

گزارش‌های متعددی افزایش عفونت‌های ویروسی هرپسی  را در بیمارانی که MMF/MPA  مصرف می‌کردند، ذکر کردند. به‌نظر می‌رسد در بین افراد پیوندی، ریسک نسبی ۲ تا ۳ برابر میزان نرمال است.

در یک بررسی از Epinette و همکارانش، ۱۱/۶درصد از بیماران در زمان درمان با MPA، هرپس زوستر غیر کمپلیکه شدند.MPA در هر بیمار دوباره شروع می‌شد. بدون هیچ عود و هیچ نورالژی Post Herpetic. عفونت CMV نیز در بیماران پیوندی ناشی ازمصرف MMF گزارش شده است. به نظر مصرف MMF با دوز بالاتر از (3gr/dose) با افزایش خطر عفونت CMV همراه است.

اطلاعات اشاره دارند MMF که در بیمار پیوند کلیه استفاده می‌شود، با افزایش در انسیدانس و شدت عفونت CMV مرتبط است. اگر چه نتایج متناقض است.
تا این جا هیچ گزارشی از بیماری مربوط به CMV با مصرف MMF در میان نوشته‌های درماتولوژیک وجود نداشته است و هیچ عفونت فرصت طلبی در مجموعه‌ی  Epinette مشاهده نشد.

MMF به‌عنوان یک مهارکننده‌ی غیررقابتی برگشت‌پذیر آنزیمی عمل می‌کند و در داخل DNA قرار نمی‌گیرد و مانند عواملی مثل آزاتیوپرین و سیکلوفسفاماید، باعث القاءموتاژنز می‌شود.

بنابراین نظر بسیاری از محققان این است که MMF، ممکن است پتانسیل اونکولوژیک کمتری نسبت به این عوامل داشته باشد.

بررسی اخیر روی ۶۰۰۰ بیمار پیوند کلیه، از دو فهرست بزرگ، این فرضیه را تأیید می‌کند. در مقایسه با دیگر رژیم های ایمونوساپرسانت، هیچ مدرکی دال بر افزایش خطر پیشرفت بدخیمی، شامل لنفوم در بیماران با رژیم ایمونوساپرسیو MMF وجود نداشت. در‌مقابل، در گروه درمان شده با MMF، یک تمایلی  به سمت کاهش انسیدانس بدخیمی در هر دو گروه و یک افزایش مهم در زمان ایجاد بدخیمی در حداقل یکی‌از دو گروه وجود داشت.

با وجود این، بررسی‌های وسیعی در ارتباط با مصرف MMF در بیماران با پیوندهای مختلف نشان داده‌است که بدخیمی‌های لنفوپرولیفراتیو و کانسر پوست غیرملانومایی به‌ترتیب در ۰/۴تا ۱درصد و ۱/۶ تا ۴/۲ درصد بیماران ایجاد شده است. در میان مقالات درماتولوژیک، کارسینوژن بودن MMF واضح نیست و هنوز مورد تایید قرارنگرفته است.

توصیف Lynch و Roenigk’s از ۳ بیمار با بدخیمی پیشرونده (کارسینومای عودکننده پوست سر،کارسینومای پستان وSCC اپیگلوت) در هنگام درمان با MPA برای درمان پسوریازیس باعث شد که درماتولوژیست‌ها توجه کمتری به این دارو داشته باشند. اگرچه این بررسی محدود به یک کوهورت(cohort) کوچک و تعداد کمی از بیماران بود، Epinette متعاقباً نشان داد که هیچ تفاوتی در انسیدانس کانسر در جمعیت مورد بررسی در گروه همنوای (cohort) آن‌ها، در مقابل جمعیت نرمال آمریکایی وجود ندارد.

• تداخلات دارویی:

داروهای متعددی با MMF تداخل دارند. آنتی اسیدهای حاوی  Mg,Al همانند کاتیون‌های 2 ظرفیتی (Ca وآهن)جذب MMF را مهار می‌کنند.

استفاده از آن باید حداقل یک ساعت با مصرف MMF فاصله داشته باشد. کلیسترامین تجزیه‌کننده‌ی اسید‌های‌صفراوی با MPAG در روده‌ی کوچک باند می‌شود و جلوی چرخه‌ی انتروهپاتیک را می‌گیرد که منجر به کاهش ‌زیست‌دستیابی(bioavailability (MPA می‌شود.

همچنین گروه‌های متعددی ازآنتی بیوتیک‌ها شامل سفالوسپورین‌ها، فلوئوروکینولون‌ها، ماکرولیدها، پنم‌ها، پنی سیلین‌ها و سولفونامیدها ممکن است سطح پلاسمایی MMF را با مهار چرخه‌ی انتروهپاتیک کاهش دهند. داروهایی‌مثل اسید سالسیلیک، فنی توئین و برونکودایلاتورهای گزانتین که با MPA برای سایت‌های اتصال آلبومین رقابت می‌کنند، می‌توانند جزء آزاد و فعال MPA را افزایش دهند.

سطح پلاسمایی MPA، همچنین می‌تواند به‌وسیله‌ی عواملی مثل پروبنسید، آسیکلوویر، گان سیکلوویر و Valgancyclovir از طریق مهار ترشح توبولار MPA  در کلیه، افزایش یابد.

بنابر این استفاده‌ی همزمان این داروهای ضد‌ویروس با MMF، ممکن‌است منجر به افزایش سطح هر‌دو دارو شده و بخصوص در بیماران با نارسایی کلیوی، باید احتیاط بیشتری اعمال شود.