کاربرد میکوفنولات در درماتولوژی(۵) (بخش پایانی)

• بیماری‌های بافت همبند

* لوپوس اریتماتو:

چندین کارآزمایی بالینی تصادفی، کارایی MMF در درمان گلومرونفریت وابسته به SLE را نشان‌داده است.

اما گزارش‌های مربوط به کارایی MMF در LE پوستی، محدود به کیس‌ریپورت‌ها شده است.

در یک بررسی، ۴ بیمار با درگیری لوپوس‌سیستمیک شعله‌ور شده و تظاهرات گوناگون CLE تحت‌حاد و مزمن (شامل لوپوس پروفوندوس، تامیدولوپوس، لوپوس پرنیو و SCLE) را شرح داده‌اند.

همه‌ی بیماران قبلاً یک دوره کامل با حداقل یک داروی ضد‌مالاریا، دریافت کرده بودند.

همه‌ی بیماران، در طی ۳ ماه از شروع MMF بـا دوز متـــوسط  g/d ۲/۸۵، رمیشن کامل جلدی و سیستمیک پیدا کردند.

همه‌ی بیماران به‌جز یکی، هیدروکسی‌کلروکین و ضد‌آفتاب نیز دریافت کردند.

در دیگر گزارش‌ها موفقیت  درمانی با MMF در لوپوس‌پرنیو و SCLE نیز تأیید شده بود.

در یک بررسی دیگر، درمان با MMF ، منجـــر بــه بهبـودی قابل توجه در۲ بیمار با لوپوس‌ارتیماتودیسکوییدی سرکش مقاوم کف دست و پا شد.

همه‌ی گزارش‌ها در LE این قدر دلگرم کننده نبوده است.

در یک بررسی دیگر۷ بیمار با SLE گزارش شد. که ۵ بیمار از این ۷ بیمار پاسخ کلینیکی محسوسی‌بهMMF نداشتند.پاسخ‌نسبی دریک‌بیمار با واسکولیت کهیری و یک‌بیمار با CLE حاد مشاهده شد.

بیمارآخری (CLE حاد) به‌رغم  ادامه ‌درمان با MMF، بعداً دچار عود‌و تشدید بیماری‌شد.

* درماتومیوزیت:

کیس‌ریپورت‌های متعددی کارآیی و اثر کاهش دهنده‌ی دوز استرویید توسط MMF در بیماران مبتلا به درماتومیوزیت را نشان داده است.

اخیراً در یک‌گزارش مورد توسط Edge، ده بیمار از ۱۲ بیمارمبتلا به درماتومیوزیت سرکش و مقاوم، بهبودی قابل‌توجهی در هردوی بیماری ماهیچه‌ای و جلدی‌شان در طی ۸ هفته از اضافه‌کردن MMF به رژیم قبلی شان نشان دادند. در پایان۸ هفته، ۶ بیمار یا روی مونوتراپی با MMF و یا قادر به قطع درمان سرکوب ایمنی بودند.
MMF در همه‌ی بیماران که پاسخ داده بودند، منجر به کاهش دوز استرویید شده بود. همچنین در مطالعه‌ی اخیر دیگری، بهبودی قابل‌توجهی در بیماری ماهیچه‌ای در ۶ بیمار از ۷ بیمار بدست آمده بود.

عوارض ناخواسته در دو مطالعه، منجر به ایجاد بعضی نگرانی‌ها در ارتباط با بی‌خطر بودن MMF در بیماران درماتومیوزیت شده است. دو بیمار از ۱۲ بیمار در مطالعه‌ی Edge، مبتلا به بدخیمی شدند.

چون  خود بیماری درماتومیوزیت، با افزایش خطر بدخیمی همراه است، تفسیر این نتایج دشوار می‌باشد.

در بررسی‌دوم، ۳ بیمار از ۱۰ بیمار مبتلابه درماتومیوزیت که با پردنیزون و MMF درمان شده بودند، مبتلا به عفونت‌های فرصت طلب شده بودند.

عفونت‌ها شامل آبسه ران ناشی از مـایکـــوباکتــریوم زنوپی، بلاستومایکوزیس ریوی و لژیونلای پرونکوپولمونری بودند.

* اسکروز سیستمیک ‌منتشر (P.S.C):

شواهد In vitro پیشنهاد کرده‌اند که شاید MMF دارای خصوصیات آنتی فیبروتیک باشد و چندین مطالعه‌ی بالینی اثرات مفید MMF در بیماری ریوی ناشی ازاسکلرودرمی را نشان داده است.

دو مطالعه، پاسخ جلدی به MMF در بیماران مبتلا به اسکلروزسیستمیک یا اسکلرودرمی منتشر را ارزیابی کرده‌اند.

مطالعه‌ی اول، ۱۰۹ بیمار درمان شده با MMF را با ۶۳ بیمار که ایمونوساپرسیوهای دیگری دریافت کرده‌اند را مقایسه کرده است.

بیماری جلدی، پاسخ به درمان نداده و تفاوت قابل توجهی بین دو گروه نبود.

بررسی دوم، پاسخ ۱۳بیمار که به‌طور ابتدایی با آنتی تیموسیت گلوبین(ATG) به مدت پنج روز درمان شده و سپس به‌مدت ۱۲ ماه با دوز نگهدارنده‌ی MMF پیگیری شده بودند را ارزیابی کرد.

MMF به خوبی تحمل شده بود  و کاهش‌قابل‌توجه در اسکور(Score) میانگین پوستی در همه‌ی ۱۰ بیمار که کار آزمایی را کامل کرده بودند، مشاهده شد.

• درماتیت‌آتوپیک:

هم درماتیت آتوپیک و هم درماتیت آکتینیک مزمن با موفقیت با MMF درمان شده‌اند.

در یک مطالعه پایلوت ،۱۵ بیمار با درماتیت آتوپیک شدید با ۸ هفته MMF درمان شدند.

دوز bid یک گرم MMF  در ۷ هفته‌ی اول، و سپس g.bid ۰/۵۹ برای بقیه‌ی مطالعه بود.

همه‌ی بیماران، کاهش قابل توجه‌ای در شدت بیماری‌شان در طی ۴ هفته‌ی اول درمان ذکر کردند.

در ۷ بیماری که کارآزمایی را به پایان رساندند، شدت بیماریشان به‌طور متوسط ۷۴درصد کاهش‌یافته بود و ۶ بیمار از ۷بیمار، در طی ۲۰ هفته پیگیری، عودی در بیماری‌شان نداشتند.

به‌تازگی یک مطالعه نشان داد که ۱۷ بیمار از ۲۰ بیمار مبتلا به درماتیت آتوپیک که با MMF درمان شده بودند، پاسخ قابل توجهی در طی ۴ هفته از شروع درمان داشتند. ۱۰ بیمار از آنهایی که پاسخ داده بودند، وارد فاز رمیشن شدند و قادر به قطع MMF بودند.

• بیماری‌های پوستی دیگر:

بیماری‌های پوستی متعدد دیگری نیز با موفقیت با MMF درمان شده‌اند (هرچند این بررسی‌های اغلب محدود به کیس ریپورت‌ها و کیس سری‌ها بوده است) جدول1.

• ملاحظات عملی:

MMF به‌صورت کپسول‌های 250mg و قرص های 500mg و یک محلول خوراکی (۱۰۰mg/ml) در دسترس است. با توجه به تجربه‌ی محققان حاضر، برای اکثر بیماری‌های‌پوستی، دوز متوسط MMF که بین کارآرایی و سمیت، تعادل برقرار کند، بین ۲ تا ۳گرم در روز منقسم دردو دوز می‌باشد.

بعضی از محققان پیشنهاد کرده‌اند که شاید دوزهای بالاتری برای بیماری‌های ایمونو بولوس لازم باشد.

فارماکوکینتیک MMF، به‌طور قابل ملاحظه‌ای بین بیماران متغیر است و سطح پلاسمایی دارو ارتباطی با کارآرایی و ایمنی درمان ندارد.

دوزMMF باید براساس پاسخ فردی و تحمل بیمار تنظیم شود.

محققان حاضر، به‌منظور کاهش عوارض جانبی گوارشی به‌طور معمول، درمان را با ۵۰۰mg یک بار درروز شروع می کنند و سپس بعد از یک هفته به ۵۰۰mg دوبار در روز افزایش می‌دهند.

دوزاژ را می‌توان ۵۰۰mg ، هر ۲تا۴ هفته افزایش داد تا زمانی که به دوز ۱/۵گرم  دوبار در روز برسد.

شـروع پـاسخ معمولاً در طـی ۶تا ۸ هفته است و بیماران اغلب بهبودی تدریجی در بیماریشان را در  طی ۴تا۶ ماه بعد نیز احساس می‌کنند.

هیچ دستورالعمل رسمی برای مانیتورینگ آزمایشگاهی بیماران درماتولوژی درمان شده با MMF وجود ندارد.

ولی پیشنهاد می‌شود بررسی CBC، آنزیم های کبدی و کراتنین را هر دو هفته در طی افزایش دوز دارو و سپس۲تا ۳ ماه یکبار هنگامی که دوز stable شد، انجام شود.

اگر چه بی‌خطر بودن MMF در بیماران مبتلا به هپاتیت B و C ثابت شده است، ولی  بعضی گزارش‌های ارتباطی بین این دارو و افزایش تیتر HCV و هپاتیت حاد ناشی از هپاتیت C را نشان داده‌اند.

همچنین MMF، حداقل در یک کیس ریپورت، با فعال شدن مجدد سل خاموش ارتباط داده شده است.

براساس این یافته‌ها، درهمه‌ی بیماران قبل از شروع MMF توصیه می شود؛ تیترپایه‌ی HBV و HCV را چک کرده و PPD را انجام دهیم.

در گروهی از بیماران خاص، MMF  باید با احتیاط مصرف شود؛ به‌عنوان مثال نارسایی کلیه می‌تواند غلظت پلاسمایی MPA را تا ۶ برابر افزایش دهد.

MMF در حاملگی(Class C)  و شیردهی بهتر است با احتیاط مصرف شود (براساس مطالعاتی که تراتوژن بودن آن‌را در حیوانات مطرح‌کرده است).

کارخانه‌های سازنده، تست‌های حاملگی ماهانه و استفاده از دو فرم قابل‌اعتماد birth control را در طی درمان پیشنهاد می‌کنند.

MMF، همچنین در بیماران مبتلا به پپتیک اولسر، بیمارهای قلبی ـ ریوی و کبدی،  کنترااندیکاسیون نسبی دارد.

در نهایت، MMF می‌تواند برای بعضی از بیماران به‌خاطر عوارض و یا هزینه بالای‌آن محدودیت مصرف داشته باشد.

هزینه‌ی متوسط درمان با MMF، تقریباً ۵ برابر آزاتیوپرین است.

* نتیجه‌گیری:

چندین خصوصیت MMF، آن را به یک گزینه‌ی درمان جذاب برای درمان بیماری‌های پوستی تبدیل کرده است.

۱- به‌نظر می‌رسد که دارو، Therapeutic index وسیعی دارد.

اکثر بیماری‌های پوستی‌کشنده نیستند و اغلب این نگرانی وجود دارد که گزینه‌های درمانی، منجر به ریسک موربیدیتی و مورتالیتی بالاتری نسبت‌به خود بیماری شوند.

عوارض جانبی که در دوزهای درمانی MMF مشاهده می‌شوند، به‌طور معمول خفیف هستند و دارو توکسیسیتی End organ قابل توجهی ندارد.

عوارض ناخواسته‌ی جدی از قبیل ایجاد بدخیمی و عفونت‌های فرصت‌طلب در مقالات درماتولوژی، به‌طور نادر گزارش شده‌اند.

۲- فقدان هپاتونفروتوکسیسیتی ناشی از MMF، آن را تبدیل به یک گزینه‌ی عالی در رژیم‌های چند دارویی کرده است.

به‌عنوان‌مثال، ‌ترکیب MMF وسیکلوسپورین در درمان پیودرماگانگرنوزم بی خطر و کارآمد بوده است.

ممکن است مکانیسم‌های متنوع عمل MMF باعث اثر سینرژیسمی آن، هنگامی که در ترکیب با سایر داروها استفاده می‌شود گردد.

در نهایت، پروفایل عوارض‌جانبیMMF، منجر به ایجاد گزینه‌های جدید برای درمان بیماری‌های مختلف پوستی که به‌دلیل موربیدیتی‌های هم ‌زمان در دریـافت ایمونــوساپرسیـوها محدودیت داشته‌اند، شده‌است.

البته همیشه باید عوارض این درمان را مد نظر قرار داد. همان‌طور که در یک مقاله منتشر شده در اکتبر2014، براین عوارض تأکید شده است. دراین بررسی، عارضه‌ی هپاتیت در بیماران مبتلا به درماتیت آتوپیک و درماتیت تماسی آلرژیک که از این دارو استفاده کرده‌اند، گزارش‌شده است.

مطالعات نوید بخش اولیه، به‌طور امیدوارکننده‌ای منجر به تشویق انجام کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌دار بزرگتری خواهد شد‌تا اثر بخشی و کارآمدی این دارو را اعتبار‌بخشیده و به‌طور مستقیم MMF را با سایر ایمونوساپرسورها مقایسه‌کند و درمان‌های ترکیبی جدیدی را که شامل MMF باشد، مورد ارزیابی قرار دهد.

منابع در دفتر نشریه موجود می‌باشد.