منشا بیماری‌های خودایمنی همچنان به طور کامل شناخته شده نیست. به نظر می‌رسد که باکتری‌ها، ویروسها، سموم، آلرژی های غذایی، روده نشت پذیر و استرس همگی می‌توانند در آغاز روند اتوایمیونیتی در شخصی که یک استعداد ژنتیکی برای ابتلا به چنین بیماری‌هایی دارد، نقش داشته باشند. عامل دیگری که در چند دهه اخیر به عنوان علت احتمالی برای آغاز و تشدید بیماری‌های خودایمنی به صورت گسترده مورد تحقیق قرار گرفته است، کمبود ویتامین D می‌باشد. بیش از سی سال است که محققان به اثر قابل ملاحظه ویتامین D بر روی سلولهای سیستم عصبی و سیستم ایمنی پی برده اند. ویتامین D با اثرگذاری بر حدود سه هزار ژن در بدن، قویترین تنظیم کننده سیستم ایمنی بوده و کمبود آن باعث اختلال در هزاران عملکرد بیولوژیکیِ داخل سلولهای این سیستم می‌شود. با وجود هزاران تحقیق و مقاله علمی در مورد نقش کمبود ویتامین D در بروز بیماری‌های خودایمنی، متاسفانه توجه لازم به قابلیت این پیش هورمونِ حیاتی برای استفاده در درمانِ بالینی داده نشده است. برای نمونه پژوهشگران ثابت نموده اند که ویتامین D :

۱) سبب تنظیمِ تولیدِ نوتروفینهای متعدد می‌شود

۲) شبب افزایش تولید اینترلوکین ۴ می‌شود

۳) تمایز و بقاءِ سلولهای دندریتیک را مهار می‌کند(۱).

۴) فعالیتِ T regulatory cells را می افزاید.

۵) با مهار فعالیت Th17، نقشی مهم در کنترل بیماری های خود ایمنی ایفا می کند (۲).

سلولهای Th17 با ترشحِ سیتوکینهای IL-17A و IL-17F نقش مستقیم در بروز بیماری‌های خودایمنی-التهابی نظیر مالتیپل اسکلروزیس، آرتریت روماتوئید، لوپوس، پسوریازیس، بیماری‌های التهابی روده ای، آلرژی و آسم دارند. بسیار حائز اهمیت است که ویتامین D نه تنها قسمت adaptive سیستم ایمنی که منجر به حمله به خود می‌شود را مهار می‌کند بلکه فعالیت innate این سیستم را ‌در مبارزه با انواع عفونتها تقویت میکند(۳). بر این اساس استفاده از ویتامین D برای کنترل و درمان بیماری‌های اتوایمیون قابل تأمل میباشد. حدود چهل سال پیش، زمانی که اپیدمیولوژیستها تصمیم به بررسی توزیع جغرافیایی بیماریهای خودایمنی در جهان گرفتند، دریافتند که میزان ابتلای به بیماری‌های خودایمنی نسبت مستقیم با فاصله از خط استوا دارد و شیوع این بیماری‌ها نزدیک به خط استوا بسیار کمتر است. به مرور زمان این توزیع جغرافیایی به اثر نور خورشید بر بدن با تولید ویتامین D ارتباط داده شد. تا به امروز هزاران تحقیقِ منتشر شده، ارتباط کمبود ویتامین D و شایعترین بیماری‌های خودایمنی را نشان داده‌اند. به عنوان نمونه تحقیقی که در سال ۲۰۰۹ در گردهمایی سالیانه آکادمی نورولوژی آمریکا ارائه شد، نتیجه گرفتند که مصرف دوزهای بالای ویتامین D در‌ بیماران مبتلا به ام اس میزان حملات بیماری را بطور شگرفی کاهش ‌میدهد. در این تحقیق بیمارانی که دوز بالای ویتامین D مصرف کرده بودند، در مقایسه با بیمارانی که دوزهای پایینتر دریافت نموده بودند، بطور قابل ملاحظه ای فعالیت کمتری در لنفوسیتهای T داشتند. بر طبق گفته دکتر جان هوگ، متخصص ام اس در دانشگاه British Columbia ‌در ونکوور کانادا: “این یک تحقیق فوق العاده است که نشان می‌دهد که حتی دوزهای بالاترِ ویتامین دی احتمالاً بی خطر و مؤثرترند”( ۴ و ۵).

در سال ۲۰۱۱ در تحقیقی که بر روی دویست و نود بیمارِ مبتلا به لوپوس سیستمیک انجام شد، مشخص شد که اکثریت بیمارانِ شرکت کننده در تحقیق، کمبود ویتامین D داشتند.در این تحقیق نشان داده شد که سطح خونیِ ویتامین D با فعالیت بیماری لوپوس نسبت عکس دارد. به عبارت دیگر، هر چه سطح خونیِ ویتامین D بالاتر باشد، فعالیت بیماری لوپوس کمتر است و بر عکس(۶).

در تحقیق مهمی که در بیست و پنجِ اوتِ ۲۰۱۵ در PLOS Medicine منتشر شد،دانشمندان نشان دادند که کمبود ویتامین D به دلایل ژنتیکی، می‌تواند عامل ابتلا به بیماری ام اس باشد. در این تحقیق با استفاده از تکنیکی به نامMendelian randomization، دانشمندان ارتباط بین کمبود ژنتیکیِ ویتامین D و احتمال ابتلا به ام اس را در ۱۴۴۹۸ بیمار مبتلا به ام اس و ۲۴۰۹۱ شاهدبررسی نمودند. بر طبق این تحقیق کمبود سطح خونیِ ویتامین D به دلایل ژنتیکی، قویّاً در ارتباط با احتمال ابتلا به بیماری ام اس می‌باشد(۷).

بر طبق گفتهٔ دکتر بنجامین جاکوبس: «این تحقیق شواهد مهم جدیدی در مورد ارتباط بین کمبود ویتامین D و بیماری ام اس آشکار می‌کند. نتایج این تحقیق نشان می‌دهند که نوزادی که با ژنهای مربوط به کمبود ویتامین D زاده می‌شود، در بزرگسالی احتمال ابتلای او به ام اس دو برابرِ دیگر نوزادان می‌باشد. این می‌تواند به این دلیل باشد که کمبود ویتامین D باعث ابتلا به ام اس می‌شود».

از پیشتازان استفاده از دوزهای بالای ویتامین D در کنترل بیماری‌های خودایمنی، پروفسور دکتر کوایمبرا می‌باشد. دکتر سیسرو کوایمبرا متخصص داخلی، متخصص مغز و اعصاب، استادیار دپارتمان نورولوژی و رئیس بخش تحقیقات بیماریهای خودایمنی در‌ دانشگاه UNIFESP ‌در ساو پاولو برزیل میباشد. او از سال ۲۰۰۲ میلادی با مجوز اعلامیه هلسینکی و با توجه به حجم وسیع تحقیقات در آن زمان ‌در زمینه اثر ویتامین D بر سیستم ایمنی و اعصاب و همچنین به دلیل عدم دستیابی به نتایج دلخواه در‌ درمان این نوع بیماریها با داروهای موجود، شروع به تجویز دوزهای بالای ویتامین دی نمود و موفق به متوقف کردن حملات جدید بیماریهای خودایمنی در بیش از ۹۰ درصد بیماران گردید. بر طبق اعلامیه هلسینکی سازمان جهانی پزشکی، بند ۳۷ (Helsinki declaration of world medical association)، “زمانی که برای یک بیمار، درمان ثابت شده و یا مؤثر وجود ندارد، پزشک معالج پس از مشاوره با همکاران متخصص و با رضایت بیمار میتواند از روشهای ثابت نشده برای درمان بیماری استفاده کند، اگر که ‌بر طبق نظر پزشک با اجرای این روش امید به: ۱) نجات جان بیمار ۲) بازگرداندن سلامتی او ۳) کاهش رنج او، وجود دارد. سپس این درمان میبایست برای بررسی مؤثر و بی ضرر بودن، مورد تحقیق قرار گیرد. در تمام موارد، این اطلاعات جدید باید ثبت شده و در صورت مناسب بودن در دسترس عموم قرار گیرد.” دکتر کوایمبرا از سال ۲۰۱۲ اقدام به اجرای پروتکل درمانی کوایمبرا برای بیماریهای خودایمنی نموده است. بر طبق تحقیقات وی، بیماریهای اتوایمیون می‌توانند به دلیل کمبود ویتامین دی و یا به دلیل مقاومت به اثرات بیولوژیک آن ایجاد شوند. این مقاومت می‌تواند به دلیل جهش‌های ژنتیکیِ ایجاد شده در ژنهای:

۱) گیرنده های ویتامین دی

VDR).۲)) آنزیم های هیدروکسیلاز که برای فعالسازیِ فرم غیر فعالِ ویتامین D ضروری میباشند

۳) پروتئین های حمل کننده ویتامین دی (DBP)، باشد. بنابراین به دلیل این مقاومت، این بیماران به مقادیر بالاتری از ویتامین دی نیاز دارند تا اینکه بتوانند بر این مقاومت غلبه کنند. در این پروتکل برای تعیین میزان مقاومتِ بیمار نسبت به این ویتامین و تعیین دوزِ لازمه، از سطح خونیِ PTH استفاده میشود. اثرات بیولوژیکیِ فرم فعال ویتامین دی با سطح خونیِ PTH، نسبت عکس دارد و بنابراین با پایین آوردنِ سطحِ PTH ‌در حدِّ پایینیِ محدوده نرمال، می‌توان دوزِ مناسبِ ویتامین دی را تعیین نمود. قبل از شروع درمان با این پروتکل، انجام یک سری آزمایشاتِ خون و ادرار ضروری است، سپس بیمار مصرف ویتامین دی با یک دوزِ ازپیش تعیین شده را شروع می‌کند. پس از سه ماه با تکرارِ آزمایشاتِ خون و ادرار و بر اساس نتایج تست‌ها، دوز جدید ویتامین دی تعیین می‌شود. سپس تا دو سال این آزمایشات و معاینات پزشکی هر شش ماه تکرار می‌شوند. پس از این مدت بیماری معمولاً به وضعیت پایدار رسیده است و ویزیتهای بعدیِ بیمار، دو سال بعد و پنج سال بعد می‌باشد. در حال حاضر اینکه بیمار برای چه مدّت میبایست این روش درمانی را ادامه دهد، مشخص نیست و تحقیقات بر روی آن ادامه دارد. برای پیشگیری از هر گونه عارضهٔ ناخواسته ناشی از مصرف دوز بالای ویتامین دی، بیمار مُلزم می‌باشد به:

۱) پیروی از یک رژیم غذایی با کلسیمِ پایین

۲) نوشیدنِ روزانه حداقل دو و نیم لیتر آب

۳) پیاده رویِ سریع هر روز حداقل به مدت نیم ساعت (به بیمارانی که قادر به انجامِ فعالیتهای فیزیکی نمیباشند، برای پیشگیری از پوکیِ استخوان، داروهای بیفوسفونات تجویز می‌شود.)

۴) انجام آزمایشاتِ دوره ایِ خون و ادرار.

اینکه این پروتکل درمانی توسط FDA بررسی نشده، به این دلیل است که رسیدگی به مؤثر و بی ضرر بودن مکملهای دارویی و ویتامینها در حیطه مسئولیتهای FDA نمیباشد و ضمناً بر طبق قوانین آمریکا موادی که بطور طبیعی در طبیعت یافت میشوند (نظیر ویتامین D)، اجازه ثبت انحصاری (patent) ندارند. بنابراین کمپانیهای دارویی متقبل هزینه انجام تحقیقات بر روی مکملها برای دستیابی به روشهای درمانیِ جدید نمیشوند.

این یک اصل پزشکی است که پزشک معالج در صورت آگاهی از وجود یک کمبود فیزیولوژیکی در بدن بیمار، موظف به برطرف کردنِ آن کمبود بوده و در این مورد نیازی به انجام تحقیقاتِ controlled double blind نمیباشد که در غیر اینصورت، یک اهمال پزشکی صورت گرفته است. در مقاله ای که در سال ۲۰۰۳ در British Medical Journal به چاپ رسید(۸)،انجامِ Controlled double blind studies در چنین مواردی را با تحقیق در مورد اینکه آیا استفاده از چتر نجات هنگام بیرون پریدن از هواپیما باعث نجاتِ جانِ انسانها میشود، قیاس کرد. هرگز زمانی که علّت یک واقعه مشخص است بر روی آن تحقیقِ دو سویه کور انجام نمی‌شود، کمااینکه هرگز چنین تحقیقی در مورد استفاده از چتر نجات انجام نشده و همینطور بطور مثال در کودکان دیابتی که کمبود انسولین دارند، چنین تحقیقاتی که پنجاه درصد بیماران را از دریافت درمان لازم محروم کند، انجام نشده است. همین مسئله در مورد بیمارانی که کمبود ویتامین D دارند و یا به اثرات بیولوژیک آن مقاوم هستند صدق می‌کند.

در سال ۱۵۹۵ میلادی، دنیا با یک مشکل جدی در رابطه با ملّاحانی که به دلیل یک بیماری مرموز جان خود را از دست میدادند مواجه بود. در سال ۱۶۰۱ کاپیتان لنکستر تصمیم به افزودن روزانه یک قاشق آبِ لیمو به رژیم ‌ِغذایی بعضی از ملوانان خود کرد. نتیجه این بود که در میان ملوانانی که آبِ لیمو در رژیم غذاییشان بود هیچ مرگ و میری وجود نداشت. کاپیتان این مسئله را گزارش کرد ولی کسی به آن توجهی ننمود. ‌ در سال ۱۷۵۳ جیمز لیند، دکترِ کَشتی مقاله ای را درباره پیشگیری و درمان این بیماری مرموز که در آن زمان، دیگر بعنوان اسکوروی نامگذاری شده بود، منتشر کرد. در این مقاله او اظهار داشته بود که بهترین و سریعترین نتیجه با مصرف لیمو و پرتقال حاصل میشود. همچنان هیچکس درباره استفاده لیمو در کشتی فکر نکرد. در سال ۱۸۶۵ مصرف لیمو بعنوان پیشگیری از بیماری اسکوروی توصیه شد اما به دلیل اینکه پزشکان از نحوه عملکرد لیمو در درمان اسکوروی بی اطلاع بودند، این روش پیشگیری خیلی زود برافتاد و همچنان تا شصت سال بعد اسکوروی به گرفتنِ جانِ ملوانان ادامه داد، با وجود اینکه یک راه حل شناخته شده با پشتوانه تحقیقات علمی داشت. و این همچنان تا سال ۱۹۳۲ که ویتامین سی بالاخره شناخته شد و پزشکان پی بردند که کمبود ویتامین سی علت اصلی اسکوروی می‌باشد ادامه داشت. بیماری ای که به سادگی با مصرف روزانه یک قاشق آبِ لیمو درمان می شد، برای ۳۳۷ سال باعث مرگ و میر ملوانان بر روی کشتیها شد. تا به امروز هزاران تحقیقِ scientific peer reviewed وجود دارند که ارتباط ویتامین دی و بیماریهای اتوایمیون را نشان میدهند. بیایید امیدوار باشیم که بکار بردنِ دوزهای مناسب از ویتامین دی برای پیشگیری و درمان این بیماریها سیصد سال طول نکشد.

منابع:

Abreu, D. F., Eyles, D., & Féron, F. (2009). Vitamin D, a neuro-immunomodulator: Implications for neurodegenerative and autoimmune diseases. Psychoneuroendocrinology , 265-277.
Chang, S. H., Chung, Y., & Dong, C. (2010). Vitamin D suppresses Th17 cytokine production by inducing C/EBP homologous protein (CHOP). Journal of Biological Chemistry , 1-11.
Yuk, J.-M., Shin, J.-M., Dong-Min, Lee, H.-M., Yang, C.-S., Jin, H. S., et al. (2009). Vitamin D3 Induces Autophagy in Human Monocytes/Macrophages via Cathelicidin. Cell Host and Microbe , 231-243.
Burton, J. (2009). Is Vitamin D a Ray of Hope for Patients With MS? Neurology Reviews , 1-16.
Robinson, K. M. (2005-2018). Can Vitamin D Help MS? Retrieved December 2018, from www.webmd.com: https://www.webmd.com/multiple-sclerosis/features/vitamin-d-multiple-sclerosis#1
Mok, C. C., Birmingham, D. J., Leung, H. W., Hebert, L. A., Song, H., & Rovin, B. H. (2011). Vitamin D levels in Chinese patients with systemic lupus erythematosus: relationship with disease activity, vascular risk factors and atherosclerosis . Rheumatology , 644–652.
Mokry, L., Ross, S., Ahmad, O., Forgetta, V., Smith, G., Leong, A., et al. (2016). Vitamin D and Risk of Multiple Sclerosis: A Mendelian Randomization Study. PLOS Medicine , e1001981.
Smith, G. C., & Pell, J. P. (2003). Parachute use to prevent death and major trauma related to gravitational challenge: systematic review of randomised controlled trials. TheBMJ , 1459.