درمان هدفمند در لنفوم فولیکولر

لنفوم فولیکولر بیماری بدخیم نسج لنفاوی با سیر کند می‌باشد و به‌رغم پیشرفت در لنفوم فولیکولر بیماری را نمی‌توان ریشه‌کن نمود. گرچه تعداد زیادی از این بیماران بدون نشانه‌های بالینی (Asymptomatic)هستند و در اوایل احتیاج به درمان نداشته و باید تحت‌نظر قرار‌گیرند ولی بیشتر آنها در نهایت دچار پیشرفت بیماری شده و نیاز به درمان خواهند داشت.

درمان استانداردی در ابتدای درمان و یا عود بیماری وجود ندارد.

 بیماران مبتلا به توده‌ی حجیم (bulky) و بیماران با  نشانه‌، اغلب کیموایمونوتراپی و متعاقب آن با Rituximab به‌صورت درمان نگهدارنده درمان می‌شوند در‌حـالی‌کـــه افــراد فاقــد bulky disease و بدون نشانه را می‌توان با درمان تک دارویی Rituximab و یــا تــحت‌نـظر (observation) درمان و پیگیری کرد.

ناهماهنگی شدیدی (Striking heterogenecity) در شدت و سرعت بیماری آنهایی که درمان نشده‌اند و یا درمان می‌شوند وجود دارد.

گرچه بعضی‌از بیماران بهبودی طولانی‌مدت و بیـش‌از ده‌سال (decade) دارند ولی عده‌ای دچار بیماری با سیر سریع، مقاوم به درمان و یا تبدیل لنفوم فولیکولر (FL) به نوع تهاجمی می‌گردند. نشانه‌های فراوانی وجود دارد که محیط‌زیست این نوع بیـماری (microenviroment) مسئولیت زیاد (critical) در پیشرفت بیماری شامل خون‌محیطی دارد و اطلاعات مفیدی در پیش‌آگاهی و سرعت بیماری می‌دهد. مهم‌تر از آن  به تازگی شاهد پیدا‌شدن تعدادی از داروهای هدفمند شده‌ایم که در محیط‌زیست بیماری و اثرگذار در عود بیماری بوده‌اند.
این روش‌ها اکنون قادر به ایجاد زندگی عاری ‌از شیمی‌درمانی شده (chemo free) و مورد افزایش بررسی در درمان اولیه (up front) درمان FL قرار‌گرفته‌اند (جدول1).

Lenalidomide:

لنالیدوماید داروی خوراکی تنظیم‌کننده ایمنی (Immunomodulator) موثر در محیط زیست immune و non immune شامل آنژیوژنز و به طور مستقیم ضد‌تومور، توسط بازدارندگی پرولیفراسیون سلول‌های تومورال است.
نشان‌داده شده که Lenalidomide سلول‌های T و natural killer cell- mediated cytotoxicity  در لنفوم b-Cell شامل FL را تحریک می‌کنند. لنالیدوماید همچنین سیناپس ایمنی بین T-cell و لنفوم b-Cell فولیکولر را بهبود می‌بخشد. این دارو به‌مقدار 25‌میلی‌گرم روزانه به‌مدت 3 هفته هر چهار هفته یک‌بار تا ماکزیمم 52 هفته در 22 تن از 40 فرد مبتلا به NHL مصرف شد. در تمام بیماران که 67درصد مقــاوم به Rituximab و 50‌درصد مقاوم به آخرین درمانشان بودند. اثر کلی ۲۷ORRدرصد در بیماران گرفتار به FL و طول عمر متوسط بیش از ۱۶/۵ ماه بود. این دارو همراه با Rituximab موجب بهبودی بیشتر شده‌است.

مصرف‌Ipilimumab و آنتـــــی‌بادی‌های Anti-PD و Immunoconjugates در فازهای1و2 در جدول نشان‌داده‌شده که کم‌و‌بیش در FL مفید بوده‌اند.

خلاصه:

عوامل immune وnonimmune فاکتورهایی هستند که مسئولیت مهم critical در پیشرفت، تغییر سرشت و مقاوم‌شدن لنفوم فولیکولر دارند.

به تازگی دانش ما در مسئولیت محیط‌زیست در لنفوم فولیکولر، بیولوژی آن ازدیاد یافته که باعث کشف درمان‌های نوین هدفی شامل داروهای immuno modulatory‌، باز دارنده‌های immuno conjugates  immuno checkpoint و بازدارنده‌های مولکول‌های کوچک اثربخش در محیط‌زیست و همچنین فعالیت مستقیم ضد‌تومور شده‌است.
این مواد اکنون در مراحل مختلف پیشرفت کلینیکی از مرحله ابتدایی Clinical trial در عود بیماری تا مرحله‌ی‌3 (phase3) حتی درمان اصلی اولیه همراه با داروهای دیگر از‌جمله آنتی‌بادیهای مونوکلونال به‌کار گرفته شده است.

مهم است که بدانیم گرچه درمانهای موجود اولیه موجب پیش‌آگاهی مناسب و مفید در اکثر بیماران شده‌‌است، تعداد قابل‌توجهی از بیماران مواجه با پیشرفت سریع بیماری و مقاومت به دارو یا تبدیل آن به بیماری تهاجمی می‌شوند.

گرچه توسـعه و پیدایش chemo free با مصرف هم زمان داروها و درمان هدفی محیط‌زیست، امیدوار‌کننده و عاری از مسمومیت دارویی می‌باشد، ولی شناخت بیماران مواجه با‌خطر زیاد و عود بیماری اهمیت بسزایی دارد.

Ref: Hematiology 2014 American Society of  Hematology 56th Meeting  December 6-9  2014