چگونه عود بیماری میلوم مولتیپل را درمان کنیم؟(۲)

یک  مرد ۵۲ ساله به علت پروتئینوری در May 2001 مراجعه کرد و تنها شکایت بیمار خستگی بود. هموگلوبین او ۱۱.۴ گرم در دسی‌لیتر و IgG-K مونوکلنونال سرم ۵۱ گرم در  لیتر، پروتئین ادرار ۲۴ساعته ۷.۷ گرم وکراتی‌نین خون1.1mg در دسی‌لیتر بود. در مغز استخوان ۴۶ درصد پلاسماسل داشت و در Bone survey ضایعات لی‌تیک ملاحظه شد. در بیوپسی چربی زیرجلد اثری از Amyloid وجود نداشت.

بیمار با ۶ کورس‌تناوبی(VBC MP/VBAD) شامل vincristin. carmustin: cyclophosphamide. melphalan.predisone/ vincristin, carmustin, doxorubicin, dexamethasone درمان شد ولی پاسخ درمانی ملاحظه نشد.

در2001 OCT بیمار با مصرف Thalidomide به تنهائی 400mg روزانه پاسخ حداقلی(minimal response =MR) را نشان داد [پروتئین سرم ۲۳g/L در لیتر و M.protein ادرار 90mg در ۲۴ساعت] و جهت کاهش بار تومور (Tumor burden). پیوند اتولوگ ۲بار ابتدا با MEL200mg در may 2002 و بـار دوم در Nov2002 با BCNU cyclophosphamide,) etoposide) و carmustin درمان شد که پاسخ درمانی نداشت.

در March2005 بیماری پیشرفت کرد و به تجویز Bortezomib پاسخ نداد. در may2006 پروتئین سرم به ۴۱ گرم در لیتر و پروتئین ادرار  به ۲.۳۳ گرم در ۲۴ساعت افزایش یافت. درمان مجدد thalidomide به‌مقدار 200mg روزانه شروع گردیدکه باز هم minimal response به دست آمد ولی به‌علت عدم تحمل قطع گردید.

در may2008 پروتئین سرم ۳۸گرم در لیتر و پروتئین ادرار ۲۴ساعته 600mg بود. در این زمان Lenalidomide در اروپا در دسترس قرار گرفت و بیمار با این دارو به پاسخ نسبی خیلی خوب (VGPR) رسید ولی چون دوز معمول 25mg در روز را تحمل نکرد، مقدار آن به 15mg در روز تقلیل داده شد توأم با Dexamethason 20mg روزانه از روز۱ تا روز۴. بیمار از آن پس با بهبودی بسیار خوب (VGPR) از عمر لذت برده تا به حال (sep2014) زندگی عادی دارد.

نظریه(Conment):

این بیمار مبتلا به میلوم با تظاهر پروتئینوری، انسان را به فکر آمیلونیدوز می‌اندازد چون اغلب بیماران گرفتار به پروتئینوری بالا ‌همراه ‌با Amyloid light chain  نوع پروتئین ادرارشان از نوع زنجیره‌ی سبک می‌باشد ولی این بیمار هیچ‌گونه تظاهرات آمیلوئیدوز را نداشت. بیوپسی چربی زیرجلدی نیز برای Amyloid منفی بود بنابراین درمان میلوم شروع شد. جالب است که عیار پروتئینوری به مقدار قابل توجهی پایین آمد (شمای۲) و حتی در موقع پاسخ درمانی غیرقابل اندازه‌گیری شد ولی با پیشرفت بیماری افزایش یافت.

این بیمار نسبت به دوز بالای سایتوتوکسیک و هم‌چنین به bortezomib مقاوم ولی نسبت به تعدیل‌کننده‌ی ایمنی (IMiDs) تالیدوماید و لنالیدوماید حساسیت شدید و عالی داشت. در حقیقت بیمار با thalidomide به تنهایی ۲بار موجب پاسخ ماژور (MR2) گشت ولی در ادامه‌ی آن مبتلا به ضعف و خستگی شدید، یبوست مزاج و نوروپاتی محیطی شد و دارو قطع گردید.

در پیشرفت بعدی، درمان انتخابی و مؤثر با سمیت کم Lenalidomide بود. ثابت شده که لنالیدوماید توأم با استروئید اثر سینرژیک دارند که موجب پاسخ درمانی و طول زمان بهبودی بیشتر نسبت به لنالیدوماید به تنهایی می‌شود.

به عکس نشانه‌ای در مورد سینرژیک بودن تالیدوماید  با استروئید وجود  ندارد و به این دلیل ما thalidomide را به تنهایی تجویز می‌کنیم. بخصوص در این بیمار که قبلاً به مقدار بالای Dexamethasone در پروتکل VBAD جواب نداده بود.

بیمار بعد  از ۳ دوره‌ی درمان به LenDex ابتدا بهبودی نسبی  و سپس با ادامه‌ی آن به بهبودی  نسبی خیلی خوب (VGPR) دست‌یافت.

سؤال در این مورد این است که تا چه زمانی می‌توان این مجموعه‌ی دو دارو را ادامه داد. نظریه‌ی بعضی از پزشکان و بخصوص اروپایی‌ها این  است که بعد از ۱ یا۲سال می‌توان آن را قطع کرده و مجدداً در عود بیماری از آن استفاده کرد ولی  به علت فقدان اطلاعات  کافی در این مورد  و به ویژه بیماری چون این به اغلب داروهای antimyeloma مقاوم هستند، ما مصرف این داروها را که به خوبی تحمل می‌شود ادامه می‌دهیم. این بیمار بیش از ۶سال است که روی این دارو می‌باشد. تقریباً مسلم است که در نهایت بیماری پیشرفت خواهد کرد. ما معتقدیم برای بیماری که چنین خوب به Imids حساس و پاسخ داده است، در زمان عود از دارویی از این‌دسته(Len DEX) یعنی pomalidomide توأم با Dexamethasone استفاده نماییم. سایر انتخاب‌های دیگر عبارتند از:

۱ـ افزودن دارویی که اثر سینرژیک با (Len Dex) مثل eluluzumab دارد.

۲ـ بازدارنده‌ی proteasome مانند Ixazomib یا carfilzomib به رغم اینکه قبلاً به bortezomib مقاوم بوده‌است.

۳ـ آنتی‌بادی منوکلونال چونanti-CD38(Daratumumab or sar 650984) به تنهایی و یا توأم با داروهای دیگر.

با در نظر داشتن اثر داروها وقتی تعداد آنها ۲ یا بیشتر باشد، انتظار اثر بیشتر مضاعف (additive) و یا سینرژیک مدنظر است.

متاسفانه یافته‌های آزمایشگاهی با بالینی یکسان نمی‌باشد.