درمان لوسمی لنفوبلاستیک با سلول T در بالغین

لوسمی‌ حاد لنفوبلاستیک با سلولT، بیماری پیشرونده‌ی نادری است که می‌تواند به صورت لوسمی و یا لنفوما تظاهر نماید.

بـررسـی‌هـای مولکـولر درک ما را در پاتوژنز این بیماری افزایش داده و کشف موتاسیون فعال Notch1 و Fbxw7 در اغلب این بیماران ابزرواسیون اثرگذار را موجب شده است.
مصرف رژیم درمانی شدید (Intensive) اطفال، در افراد بالغ بهبودی قابل توجه و پیش‌آگهی بهتری ‌را سبب شده‌است. به‌کارگیریNelarabine در موارد عود و یا مقاوم بودن بیماری در بعضی از بیماران مؤثر بوده است. پیوند آلوژن بن‌یاخته هنوز بهترین درمان در بیماران با ریسک زیاد، مقاوم به درمان و یا عود یافته می‌باشد. مشتاقانه منتظر اثر درمان بازدارنده‌ی d.secretase در بیمارانی که موتاسیون Notch1 دارند می‌باشیم. توصیه می‌شود که بیماران جوان را با پروتکل شدید (Intensive) اطفال درمان نماییم. افراد مسن که طاقت این نوع درمان‌ها را ندارند را می‌توان با Multiagent chemotherapy و پیوند بن‌یاخته‌های مناسب، برپایه‌ی عوامل خطر وجود بیماری‌های همراه(Comorbidities) درمان کرد.گرچه پیشرفت در درمان T-ALL نسبت به B-ALL بسیار کند بوده است ولی تحول در افزایش فهم ما در پاتوژنز و درمان این بیماری سرطانی لنفوئید در آینده مفید خواهد بود.

مقدمه:

لوسمی لنفوبلاستیک باسلول T یک بیماری سرطانی سریعاً پشرونده‌ی مغز استخوان است که حدود ۲۰درصد از کل ALLها را شامل می‌شود. شیوع آن در میان جوان‌ها قدری بیشتر از اطفال بوده و در افراد سالمند کمتر می‌گردد.

تظاهرات بالینی آن می‌تواند هیپر لکوسیتوز، گرفتاری خارج از مغز استخوان و عقده‌های لنفاوی در سایر ارگان‌ها شامل سیستم اعصاب مرکزی(CNS) و توده‌ی مدیاستن سرچشمه گرفته از تیموس باشد.

T-ALL نئوپلاسم لنفوسیت‌های جوان است که در طبقه‌بندی WHO جدا ازT-cell Leukemia/lymphoma است که در این نوع بدخیمی، سلول‌های رسیده‌ی منشاء گرفته از ویروسHumnn  T.cell Lymphiotropic تیپ1 (HTLV1) در کار است.

بهترین درمان در بیمارانی که در آنها تازه تشخیص T-ALI داده شده، کدام است؟

پیشرفت و موفقیت چشم‌گیری که در درمان ALL کودکان به دست آمده، در بالغین وجود ندارد. عاقبت کودکانی که مبتلا به B-ALL هستند، بهتر از مبتلایان به T-ALL می‌باشد. در ۵ یا ۶دهه‌ی اخیر درمان ALL بالغین موجب زنده ماندن (Survival) در حدود۴۰درصد بوده است. بررسی‌های متعدد امروزه در افراد نوجوان و بالغین جوان
(AYAS:Adulescents and Yonng Adultts) نشان داده که درمان شدید با پروتکل اطفال در این بیماران بهتر از رژیم‌های قدیمی شیمی‌درمانی Adult-Intensive مثمرثمر بوده  است. این مطلب در بررسی گذشته‌نگر  نزد ۳۲۱ بیمار CCG) Children Cance Group)و CALGB)Cance and Leukemia Group B) از سال‌های ۱۹۸۸ تا ۲۰۰۱ به ثبوت رسیده که خاموشی کامل (CR) در نزد اطفال و جمعیت بالغین شبیه به یکدیگر بود ولی در افراد جوان (AYAS)  درمان شده توسط CCG، ۶۷درصد درمدت ۷سال در مقابل ۴۶درصد در گروه CALGB در خاموشی کامل بسر می‌بردند.

تغییر مهمی در آینده بین B-ALL و T-ALL وجود نداشت. بررسی مقایسه‌ای در سایر ممالک نیز نتیجه‌ی مشابهی داشته است. این بررسی‌ها اغلب در افراد زیر ۲۱ سال صورت گرفته. در بررسی اتفاقی اطفال مبتلا به T-ALL نشان‌داده شده که افزودن مصرف دوز بالای Methotrexate  در زندگی عاری از حوادث(Event-Free surviral) و طول عمر کلی بیماران (OS)باعث بهبودی بیشتر شده است.

بر پایه‌ی این بررسی‌های مقایسه‌ای گذشته‌نگر، مصرف رژیم درمانی شدید اطفال در جوان‌ها (AYAS) در ممالک مختلف همگی گواه بر پیش‌آگهی مناسب و افزایش طول عمر کلی این افراد در ۶۰ تا ۷۰ درصد از موارد ابتلا می‌نماید. این بررسی‌ها شامل بیماران مبتلا به B-ALL و T-ALL بوده ولی بررسی‌گذشته‌نگر در کانادا و تجربه‌ی آنها با درمان شدید اطفال در  T-ALL باعث طول عمر ۵ساله در ۷۵ درصد از بیماران بوده است. گروه تحقیقاتی فرانسه نیز درمان لوسمی لنفوبلاستیک T-ALL بالغین را با آینده‌ی خوب و طول  عمر ۳ساله در آنها را در ۵۸ درصد از موارد گزارش کرده است. بالاترین حد سن بالغین برای این درمان تعیین نشده.  ولی برخی از محققین سن ۵۰ تا ۶۰ سال را ملاک عمل دانسته‌اند، البته مورتالیته‌ی مربوط به درمان در افراد مسن بیشتر است. بر پایه‌ی این بررسی‌ها، توصیه‌ی ما این است که بالغین همانند اطفال درمان شوند.

چالش بیشتر، در انتخاب بهترین درمان برای افراد سالمند است. بررسی‌ها نشان داده که افراد سالمند قادر به تحمل رژیم شدید اطفال و جوانها نمی‌باشند. بیشترین افراد معالجه شده با رژیم درمانی توأم چند دارو در بالغین در انگلستان و گـروه (Easterrn Coopration oncology Group (ECOGشامل بر ۳۵۶ بیمار تا سنین۶۰سال بوده است.

این بررسی نشان داد که پیش‌آگهی مبتلایان به T-ALL معادل و یا بهتر از B-ALL با پـروتـکل UK ALL XII بوده  است. (مطابق تصویر فوق)

نشانه‌ای که استفاده از PET اسکن وجود داشته باشد موجود نیست ولی رادیوتراپی با توده‌ی مدیاستن در مقایسه با فقط شیمی درمانی، موجب افزایش زمان در پیشرفت بیماری بوده است (صحت این مطلب کاملاً روشن نشده لذا ما رادیوتراپی را توصیه نمی‌کنیم).

رژیم درمانی دیگری که وجود دارد، پروتوکل Hyper-CVAD است. گرچه این رژیم شدید است ولی افراد سالمندی که وضعیت جسمی مناسبی داشته باشند آن را تحمل خواهند کرد. گرچه در تعداد کمی از بیماران مبتلا به T-ALL که با این رژیم به‌خاموشی‌کامل(Complete Remission) رفته بودند، بیماری عود کرد.

در سال ۲۰۰۹ گروه آلمانی GMALL،  تجربه‌ی خود را در  مورد۷۴۴ بیمار گرفتار T-ALL منتشر کرد. سن این بیماران  بین ۱۵تا ۵۵سال بود. خاموشی کامل بیماری در ۸۶درصد از موارد و طول عمر ۱۰ساله برای ۴۷درصد از موارد بود. طول  عمر ۵ساله‌ی این بیماران با اضافه کردن Pegaspargase، از ۴۴درصد به ۵۶درصد رسید.

یکی از داروهای موفقیت‌آمیز مهـم درT-ALL، کشـف Prodrug of guanine arabinoside)Nalaroabine)  است که به‌دلیل محلولیت زیاد دارو می‌باشد.

Nalarabine در درمان خط اول توأم با Hyper-CVAD در درمان اطفال و بالغین به کار رفته است. در ۴۰ بیماری که با این روش درمان شده‌اند، خاموشی کامل (CR) در T-ALL ۸۹درصد و در B-ALL ۹۴درصد بوده است. این دارو،بررسی‌تصادفی (Randomised) فاز۲ را در انگلستان می‌گذراند.

درمان T-ALL از درمان لنفوم نسبت به درمان خاص ALL تکامل و تحول یافته است که شامل؛ Induction،Consolidation، Delayed intensification، درمان نگهدارنده با پروفیلاکسی سیستم عصبی (CNS)با دوز بالا و درمان داخل نخاعی می‌باشد. گرچه بررسی اتفاقی(Randomized) انجام نشده ولی پیش‌آگهی بیماران با درمان درALL به مراتب بهتر از لنفوم است.

پیوند سلول‌های هماتوپبوئتیک:

با توجه به اینکه افراد مسن مبتلا به ALL پیش‌آگهی خوبی ندارند این پرسش پیش می‌آید که آیا پیوند آلورژن در این افراد می‌تواند مفید باشد؟

(Reduced-intensity Conditioning (RICبررسی گذشته‌نگر (Europen society of  Blood and  Marrow Transplant (EBMT

درباره‌ی ۵۷۶ فرد بالغ با ALL بیش از ۴۵سال با رژیم RIC و رژیم Myeloyblative در۴۴۹ بیمار پیوند شده با دهنده‌ی HLAمتجانس گرفتار ALL را در بهبودی اول یا دوم تعیین کرد. تعداد بیماران مبتلا به T-ALL مشخص نبود، بنابراین در تغییر باید احتیاط کرد. سن متوسط بیمارانی که رژیمRIC  گرفته بودند ۵۶سال (۴۵تا ۷۳سال) و مورتالیته‌ی آنها ۲۱درصد و طول عمر ۴۸درصد در مقابل آنها که رژیم Myeloablative گرفته بودند، با سن متوسط ۵۰سال (۴۵ تا ۶۸سال) مورتالیته‌ی مربوط به درمان ۲۹ درصد و طول عمر ۴۵درصد بود. بیماران با سن بیش از ۶۰سال طول عمر ۳۲درصد با رژیمRIC داشته‌اند. همین نتیجه در بیماران بررسی شده‌ی بین‌المللی که توسط International Blood and Marrow Transplant Research (IBMTR) گزارش گردیده، مسئولیت پیوند اتولوگ محدود است. در گروه MRC/IECOG طول عمر ۵ساله در ۹۹بیمار ۵۱درصد بود. گزارش گذشته‌نگر روس‌ها (Russia) برای۷۲بیمار به این نتیجه رسید که۱۸تن از آنها با رژیم Conditioningشامــل (BCN) Otaposide, Carmustin Cytarabine و BEAM)Methotrexate) و متعاقب آن با درمان نگهدارنده با پیوند اتولوگ، ۱۰۰درصد از بیماران حیات عاری از پیشرفت بیماری و بدون عود را داشته‌اند.

چگونه باید بیماری که دچار عود T-ALL است را درمان کنیم؟

مرد جوان ۲۵ساله‌ای با توده‌ی مدیاستن دیده شد.

بیوپسی مغزاستخوان ۳۱درصد  بلاست را با تجلی CD3.CD10, weak CD4 و TdT نشان داد. بررسی سیتوژنتیک طبیعی بود. آزمایش مایع نخاع نیز عاری از سلول بود. او با پروتکل Hyper CVAD درمان شد و در پایان سیکل پنجم وارد خاموشی کامل (CR) گردید ولی در حین دریافت داروهای کورس ششم، دچار شوک و سپتی‌سمی با Escherichia Coli شده و نارسایی ارگان‌های مختلف، نکروز  پوستی در تمام اندام‌های فوقانی و تحتانی ایجاد گردید. هنگامی که آمپوتاسیون هر چهار اندام انجام گردید (بالای آرنج و پایین زانو) شیمی درمانی قطع گردید. ۱سال بعد با تعداد گلبول‌های سفید ۳۵۰/۰۰۰در میلیمترمکعب دیده شد و درمان با دوز بالایCytarabin و Idarubicin جوابی نداد. بیمار بعداً با دو سیکل درمان با Nelarabine وارد خاموشی کامل گردید. او با داشتن متجانس HLA برادر و یا خواهر و با Conditioning به توسط Cyclophosphamide و رادیوتراپی تمام بدن پیوند شد و مشخص گردید که گرفتار بیماری شده‌است. بیمار ۴ سال بعد با توده‌ی Ischial  مراجعه نمود که با انجام Fluorscent in siltu hybridization از بیوپسی توده، نشاندهنده‌ی (T(5:14) (TLX3;BCL11Bدر ۹۶درصد از هسته و 2q11.3+ در ۷۳درصد از هسته بود. بررسی سایتوژنتیک ‌کمپلکس Monosomal karyotype با منونوی ۷ و ۲۱ را نشان داد. در بیوپسی مغز استخوان کمتر  از ۵درصد بلاست آتی‌پیک وجود داشت. بیمار تحت رادیوتراپی در ناحیه Ischial چپ قرار گرفته و ۴سیکل Nelarabine و متعاقب آن ۲بار انفوزیون لنفوسیت‌دهنده‌ی پیوند به فاصله‌ی ۲ماه دریافت کرد که موجب  GVHD مزمن دهان گردید. بیمار اکنون بهبودی کامل یافته و در مدرسه‌ی Undergraduate درحال تحصیل می‌باشد.