سرطان خون با سیتوپلاسم مویی شکل‌ (HCL)

در‌سال‌۱۹۵۸ Bouroncle و همکارانش تعدادی از بیماران را با سرطان Reticuloendotheliosis شـرح‌دادنــد کـه امـروزه به‌نـام Hairy Cell Leukemia شناخته شده‌است. درمان این بیماران با داروهای ‌Alkylating صورت ‌می‌گرفت. سال‌۱۹۷۵ هنگامی که در کنگره‌ای در فلورانس ایتالیا شرکت ‌داشتم، گزارش ۱۴بیمار را شنیدم که با اسپلنکتومی درمان شده و عمرطولانی پیدا کرده بودند. از قضا  در چند ماه بعد و در همان سال خانمی را دیدم که دچار طحال بزرگ و پان‌سیتوپنی بود. زمانی‌که خون‌محیطی او را بررسی‌می‌کردم متوجه Hairy Cell گردیدم. آزمایش مغز‌استخوان مواجه با بزل‌خشک‌(Dry Tap) بود ولی لام‌های تهیه‌شده‌از Diluted marrow و خون‌محیطی دارای تعداد قابل‌توجهی سلول‌های با سیتوپلاسم مویی‌شکل بود.

پیشنهاد اسپلنکتومی نموده و عمل بدون هیچ ‌عارضه‌ای به پایان رسید. این خانم ۱۴سال بعد‌از‌عمل زندگی خوبی داشت. درمان این بیماران به این طریق ادامه‌داشت تا سال۱۹۸۴ که آلفا‌اینترفرون به این بیماران بدون انجام  اسپلنکتومی کمک‌ کرد. مدت کوتاهی از این قضیه گذشت تا اینکه معلوم‌شد آنالوگ ‌Purine Nucleoside به‌نام‌Pentostatin موجب بهبودی در ۷۵‌تا‌۸۹‌درصد از این بیماران می‌شود.

آنالوگ دیگر Purine Nucleoside به‌نام‌Cladribine بود که موجب بهبودی بیشتر این بیماران در ۹۱درصد از موارد گردید. از این به‌بعدCladribine تنها داروی منحصربه‌فرد برای این بیماران گردیده است. بررسی طولانی در‌عرض ۵تا۱۰سال پیگیری نشان‌داده که اغلب این بیماران طول عمر کلی و عاری‌از وجود بیماری درازمدت را دارند ولی در درمان با هر‌دوی این داروها ممکن‌است ۳۰‌تا‌۴۰درصد عود بیماری مشاهده‌شود.

یکی‌از پیگیری‌های دراز‌مدت اخیر Royal Marsden انگلستان روی ۲۳۳‌بیمار نشان‌می‌دهد که پیش‌آگهی و پاسخ درمانی در ‌هر‌دوی این داروها شبیه به یکدیگر است و این مطلب درنتیجه‌ی‌ ۱۶سال پیگیری این بیماران به‌‌دست‌آمده‌است.

تصویر۱‌خلاصه‌ای از‌طریقه‌ی تشخیص، درمان و پیگیری این نوع لوسمی نادر را نشان‌می‌دهد.

تشخیص:

اصل تشخیص برپایه مورفولوژی خون‌محیطی و یا مغز‌استخوان است. در اغلب بیماران آسپیراسیون مغزاستخوان با بزل‌خشک (Dry Tap) مواجه ‌می‌گردد و بنابراین بیماری از روی لام خون‌محیطی تشخیص داده‌می‌شود. معمولاً تعداد نوتروفیل‌ها کم و مونوسیتوپنی درکار است. سلول‌های لوسمیک، هسته‌ی گرد و یا بیضی شکل با محیط واضح و مشخص دارند. سیتوپلاسم آنها به‌شکل دندانه‌دار و یا ارّه‌ای‌شکل دیده‌می‌شود و به‌این‌دلیل آن را شبیه مو می‌نامند. (‌تصویر۲)

در مغز‌استخوان اگر آسپیره شود و یا بیوپسی گردد انفیلتراسیون مونونوکلئر شبیه خون‌محیطی دیده خواهد‌شد که با فلوسایتومتری CD-20 مثبت خواهند‌بود. در بیوپسی مغز‌استخوان اغلب فیبروز وجود دارد که با رنگ‌آمیزی Reticulum مشخص‌می‌شود (تصویر۳). مغز‌استخوان کم سلول به‌نظر‌می‌رسد. گرچه گفته شده‌است که در هیپوسلولاریته مقدار دارو کمتر و طول درمان کوتاه‌تر باشد ولی اتفاق نظر در‌این‌مورد وجود ندارد. دسته‌ای از بیماران Hairy Cell Variant نامیده‌شده‌اند که اغلب ¯CD25¯ CD123 (منفی) هستند و به‌درمان به‌خوبی جواب نمی‌دهند. این دسته از بیماران را WHO با ماهیت جداگانه‌ای می‌شناسد.

از‌نظر بالینی اغلب این بیماران از خستگی و ضعف شکایت‌دارند. طحال در ۹۶درصد از آنها بزرگ است و هپاتومگالی در ۵۸درصد از موارد وجود دارد. لنفادنوپاتی در ۳۵درصد به‌صورت محیطی و داخل شکم است که با روش‌های تشخیصی جدید مشاهده می‌شود.

پژوهشگران متعددی سن بیمار و عیار هموگلبین را در پیش‌آگهی بیماری دخیل دانسته‌اند. ما قبلاً سن بالا، هموگلبین پایین و طحال حجیم را با پرونوستیک بد گزارش کرده بودیم و گرچه مشی بیماری در قدیم مواجه با عفونت بود ولی امروزه این عارضه با درمان‌های امروزی کمتر شده است. بیماری که آنالوگPurine Nucleoside گرفته، در ۹تا۱۲ماه بعد Cellular  Based Immunity پایینی خواهد داشت. بیماری که با Multiple agent درمان می‌شود را باید به‌دقت موردتوجه و تحت‌نظر برای عفونت‌های فرصت‌طلب، هرپس و CMV قرار‌داد تا در اولین فرصت آنها را درمان‌کرد. در ضمن باید دانست که این بیماران ممکن‌است به عارضه‌ی واسکولیت و یا آنمی‌همولیتیک اتوامیون دچار ‌شوند.

گرچه سابق اسپلنکتومی رسم بود ولی امروز این عمل فقط در مواردی که طحال پاره‌شود جایزاست که در یک‌درصد از موارد اتفاق ‌می‌افتد. پاسخ‌ درمانی برای ترمبوسیتوپنی ممکن ‌است چندین هفته طول‌بکشد. ترومبوسیتوپنی شدید در بیمارانی‌که اسپلنکتومی نشده‌اند، موجب مرگ در عده‌ای از بیماران شده‌است. برای این بیماران واکسیناسیون پروفیلاکتیک ضروری‌است.

چه زمانی درمان را شروع نماییم؟

خیلی از بیماران نیاز به درمان فوری ندارند. برای بیماری که دچار ضعف و بی‌حالی می‌باشد که مانع از فعالیت روزانه است و یا به‌علت فشار و ناراحتی طحال در عذاب است، باید درمان شروع شود.

فردی که بدون نشانه‌ است و آنمی‌ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی شدید ندارد را باید بدون درمان تحت‌نظر گرفت و روش Watch &Wait را انتخاب‌کرد.

آنالوگ ‌Purine Nucleoside ابتدا ممکن‌است گرانولوسیتوپنی را شدت ‌دهد ولی صبرکردن تا زمانی‌که نوتروپنی خیلی شدید شود صلاح نیست.

در‌مورد عیار هموگلبین و کاهش آن باید تصمیم برپایه‌ی نشانه‌ی بیماری استوار‌گردد.

بررسی‌های تکراری نشان‌داده است که کم‌خونی و ترومبوسیتوپنی  شدید عاقبت خوبی را ندارد. توصیه من این است زمانی‌که تعداد پلاکت‌ها به یکصدهزار یا کمتر و نوتروپنی هزار یا کمتر است، درمان شروع شود؛ باتوجه به اینکه درمان ممکن‌است ابتدا تعداد این سلول‌ها  را کاهش‌دهد. من درمان را پیش‌از اینکه پارامترهای هماتولوژیک به مرحله‌ی خطر برسد شروع  می‌نمایم. معاینه‌‌ی بیماران و کنترل سلول‌های خونی با هموگلبین هر‌۳ماه یک‌بار باید ‌انجام‌شود. درافرادی‌که تعداد سلول‌های آنها شدیداً کاهش‌یافته و یا عارضه‌ی عفونت را پیدا‌کرده‌اند، انتخاب کمترین مقدار داروی میلوسوپرسیو تا بهبودی کامل ضروری است و هنگامی که بهبودی حاصل‌شد، دارویFull dose باید شروع‌گردد.

بیمار و اطرافیان وی نیاز به توضیح و تفهیم کامل برای روش Watch & Wait دارند، زیرا اغلب اصرار به درمان را دارند و آنها باید بدانند که درمان تک‌دارویی آنالوگ نوکلئوزاید درمانی قطعی که بیماری را ریشه‌کن کند نیست ولی معالجه‌ی مناسب و خوبی می‌باشد. مخصوصاً زمانی‌که تعداد سلول‌های خونی تغییرناپذیر و به مرز بحرانی و سخت رسیده باشد.

شروع درمان قبل‌از وجود نشانه‌ی بیماری و کاهش سلول‌های خونی ممکن‌است خطرساز باشد که باید به بیمار تفهیم گردد.

درست است که اغلب درمان با آنالوگNucleoside به‌خوبی تحمل می‌شود ولی مواردی دیده شده که بیمار دچار عوارض جدی عمیق و طولانی میلوسوپرسیوو Immunosupressive گردیده‌است.

درمان:

بسیاری از بیماران نیاز به درمان فوری را ندارند. بیماری باید کاملاً بررسی و تشخیص داده شده باشد.

افرادی‌که نشانه‌هایی چون ضعف و خستگی دارند که در فعالیت روزانه‌ی آنها اختلال ایجاد‌کرده و یا ناراحتی به‌علت طحال بزرگ دارند، نیاز به‌درمان خواهند داشت ولی بیماری که سلول‌های خونی وی در وضعیت بی‌خطر است را می‌شود به‌طریق Watch & wait بدون  درمان پیگیری‌کرد. زمانی‌که مقدار Hb≤12‌گرم باشد و نوتروفیل‌های مطلق مساوی یا کمتر‌ از mm²/ ۱۰۰۰ و یا کمتر و تعداد پلاکت‌ها کمتر‌از  mm³/۱۰۰.۰۰۰ باشد، باید وضعیت مغز‌استخوان سنجیده و تصمیم ‌درمانی گرفته شود.

بیمار و اطرافیان او را باید تفهیم‌کرد تا طریق Watch & Wait را بپذیرند، زیرا اغلب بیماران و اطرافیان آنها برای شروع درمان عجله دارند. آنها باید بدانند که گرچه تجویز تک‌داروی آنالوگ‌پورین اثر خوبی دارد ولی بهبودی قطعی را ایجاد نمی‌نماید. عقیده‌ی جامع و توافق کلی بر این است که با درمان، بیمار باید وارد خاموشی کامل بشود. گرچه انستیتوی بین‌المللی سرطان راهنمایی‌هایی را برای معالجه‌ی این بیماران ارائه داده ولی روش درمانی توسط پزشکان متفاوت است و اتفاق‌نظری درمورد درمان استحکامی و درمان نگهدارنده وجود ندارد.

آنالوگ Purine Nucleoside که اغلب آن را به‌کار‌می‌برند Cladribine می‌باشد که برای درمان حمله‌ای است.

تجربه‌یScripps Clinic درمورد مصرف این دارو به‌ این صورت است که به‌مقدار0.1mg به‌ازای هرکیلوگرم وزن بدن به‌صورت تزریق مداوم برای ۷روز موجب ۹۱درصد خاموشی کامل می‌شود.

گزارش اخیر درمورد عاقبت این روش درمان در بین ۳۴۹بیمار نشان داد که عود بیماری با پیگیری طولانی ۳۷درصد بوده است.

محققان دیگر در آمریکا و اروپا نشان‌داده‌اند که تجویز این دارو به‌مقدار ۱/۴mg‌ به‌ازای هرکیلوگرم وزن بدن درعرض ۲ساعت روزانه برای ۵روز نیز همین نتیجه را داشته است.
مصرف این دارو از راه زیرجلدی به‌مدت ۵تا۷روز و یا هفته‌ای یک‌بار از راه ورید ۵تا۶ هفته نیز نتیجه‌ی مشابهی داشته است و به‌نظر می‌رسد عارضه‌ی Myelosuppressive کمتری را ایجاد‌می‌کند. بررسی اخیر در سوئیس نیز مصرف این دارو را از راه ورید و یا زیرجلدی برای ۵روز دارای اثر مشابهی گزارش ‌کرده‌‌است.متأسفانه پیگیری درازمدت با این طرق درمان مثل کلینک Scripps هنوز کامل نشده است. Pentostatin به‌طور روتین از راه ورید با Hydratim ۲هفته یک‌بار در بیماران به‌صورت سرپایی تجویز شده‌است. گزارشات زودهنگام دلالت بر ۸۵‌درصد خاموشی کامل با این دارو را می‌نماید.

نتایج بررسی Multi-Institutional به‌توسط‌Grever و همکارانش نشان‌داده که لااقل‌۷۶درصد از بیماران معالجه شده با Pentostaitin برای‌HCL خاموشی کامل به‌دست‌آمده است. بیماران دچار عفونت، در‌این‌بررسی کنار‌گذاشته نشده بودند و بهبودی درازمدت با این دارو همانند Cladribine بوده است.

به‌این‌علت که اگر این دارو به‌فاصله‌ی‌ ۲هفته یک‌بار مصرف بشود عارضه‌ی عفونی با آن کمتراز ‌Cladribine  می‌باشد (به‌طور‌مثال ۲۷درصد با پنتوستاتین در‌مقابل ۳۷تا‌۵۸درصد با کلادری‌بین)، در‌حقیقت مقدار‌Pentostatin را می‌توان ۱‌هفته عقب انداخت یعنی هر‌۳هفته یک‌بار تا نتروفیل‌ها بالا‌روند.

در‌مورد مصرف‌Pentostatin و Cladribine وضعیت عمل کلیه باید به‌دقت در‌نظر‌گرفته شود زیرا هردو از راه کلیه دفع می‌شوند. در بررسی‌های ما تجویز Pentostatin محدود به کسانی است که در‌آنها کراتی‌نین خون کمتر‌از ۱/۵میلی‌گرم باشد. اگر غبار کراتی‌نین که قبل از هربار تجویز پنتوستاتین اندازه‌گیری می‌شود ۲۰درصد بالا‌رود، صبرمی‌کنیم تا کراتینین به‌حد قبل‌از دارو برسد.

مقدار مصرف این دارو در این سرطان ۴mg به‌ازای هرمترمربع از سطح بدن هر‌۲هفته یک‌بار توأم با ۱/۵ لیتر سرم می‌باشد. مصرف فاکتور رشد گلبول‌های سفید (G-CSF) در بیماران ثمره‌ای نداشته. اخیراً توجه بهChemo-Immunotherapy مانندPurine analog+Rituximab در این بیماری معطوف شده‌است.

مضافاً بر این‌ها محققان به دنبال یافتن داروهای جدیدی برای درمان این بیماری هستند ولی باید ذکر‌کرد که مصرف دوز پایین Interferon را نباید فراموش‌کرد، بخصوص در افراد سالمند که ممکن‌است آنالوگ پورین را نتوانند تحمل نمایند.

Ref:

1) Rodak᾿s Hematology 2016
2)Boold, How I Treat. Michael R.Grever.2016
3) Williams  9th Edilium 2016