ممانعت از نظارت ضدمیکروبی توسط «طوفان‌کامل»

حتی با تأیید عوامل‌جدید مانند سفتولوزان/‌تازوباکتام (زرباخا،مرک) و سفتازیدیم/آویباکتوم (آویکاز،‌آلرژان)، مقاومت ضدمیکروبی همچنان به‌عنوان مشکل بزرگی درمراقبت از بیمار در برابر عفونت باکتری‌های گرم‌‌مثبت مطرح است. ادامه تلاش برای مقابله بامقاومت ضدمیکروبی منجربه افزایش تلاش برای نظارت ضدمیکروبی (AMS:Anti Microbial Stewardship) شده‌است تا استفاده مناسب و صرفه‌جویانه از عوامل ضدمیکروبی بهبودیابد و روش‌ها و تجهیزات درمانی‌ ما درشرایط مناسبی نگهداری‌شوند.

استاندارد جدید کمیسیون مشترک، (اجرایی‌شده از تاریخ ۱ژانویه ۲۰۱۷)، بیمارستان‌ها و آسایشگاه‌های سالمندان را ملزم به تعیین و اولویت‌بندی برنامه‌های AMS می‌کند. استانداردJCAHO مؤلفه‌های اصلی را نشان‌می‌دهد که باید در تمامی برنامه‌هایAMS وجود داشته‌باشند، اما موضوع اصلی را در مدیریت عفونت آزمون قابلیت ضدمیکروبی(AST)، حل‌نمی‌کند.

آزمون قابلیت ضدمیکروبی(AST)، به‌ویژه درمقاومت باکتری‌های‌گرم‌منفی مقاوم دربرابر چندین دارو(MDR)، بسیار حائز اهمیت می‌باشد. امروزه، باسازوکارهای بسیار زیاد مقاومت و اختلاف‌های کوچک میان عوامل ضدمیکروبی و پروفایل‌های قابلیت‌ آنها، AST ابزاری ضروری است. این ابزار به مؤسسات در آگاهی از بوم‌شناسی محلی‌ خود کمک‌می‌کند که درنتیجه تصمیم‌گیری‌هایشان را درباره درمان بهینه هدایت می‌کند و به مؤسسات درنظارت بر پیدایش مقاومت کمک می‌کند. همچنین،AST مدیریت عفونت را در کارهای بالینی، از تصمیم‌گیری درمورد درمان‌تجربی گرفته تا درمان هدایت‌شده با فرهنگ در زمانی که نتایج معلوم هستند نیز راهنمایی می‌کند. بدون این ابزار، خطر تجویز نامناسب آنتی‌بیوتیک‌ها و نتایج ضعیف احتمالی‌ آن برای بیمار، افزایش می‌یابد. بنابراین،AST ابزاری ضروری برای مراقبت مناسب از بیماران است و AMS بدونAST تقریباً امکان‌پذیر نمی‌باشد.

با این حال، تأخیر طولانی غیرقابل قبول میان تأیید عوامل ضدمیکروبی جدید و داخل‌کردن آن عوامل در AST، اغلب از انجام آزمونAST برای عوامل جدیدتر ممانعت می‌کند. یکی‌از موارد دخیل در این تأخیر زمانی، نقطة انفصال درFDA میان فرآیند تأیید سریع داروها (به‌ویژه آنتی بیوتیک‌ها)و پردازش دستگاه‌هاست که همگام با یکدیگر پیش نرفته‌اند. سفتولوزان‌/‌تازوباکتوم در دسامبر۲۰۱۴ و سفتازیدیم‌‌‌/آویباکتوم در فوریه۲۰۱۵ توسطFDA تأیید‌شده‌اند.گرچه، با آزمایش‌های دستی این داروها به آهستگی وارد بازار‌شده‌اند، دستگاه‌های تجاری و خودکارAST که مورد تأییدFDA هستند و عموماً ترجیح‌داده می‌شوند، هنوز قابلیت آزمایش این عوامل جدید را ندارند. حتی هنگامی‌که برچسب دارو تأکید می‌کند که باید از این داروها فقط برای عفونت‌های تأیید‌شده یا بسیار مشکوک به عوامل بیماری‌زای مستعدّ استفاده‌شود، آزمایشگاه‌های بالینی به سختی می‌توانند نتایجAST را برای آنها به‌دست آورند.

انتظار می‌رود که کارت‌های جدید VITEK 2 AST (بیومریو) که شامل آزمایش قابلیت برای سفتوزولان/تازوباکتام و سفتازیمید/آویباکتام می‌شوند، تا اواخر سال ۲۰۱۷ و اوایل سال ۲۰۱۸ در دسترس قرار بگیرند. گرچه، این امر پیشرفت زیادی را برای آزمایشگاه‌های بالینی در پی خواهد داشت، اما چندین سال پس‌از تأیید این داروها اتفاق می‌افتد.

عامل دیگری که در تأخیرکلی نقش دارد، تأخیر میان به روزرسانی نقاط انفصال و اجرای این نقاط انفصال به روزرسانی شده در سیستم‌هایAST است. دستگاه‌های تجاری و خودکارAST باید از نقاط انفصالی‌کهFDA تعیین کرده است، استفاده‌نمایند. با‌این‌حال،FDA زمانی این نقاط انفصال را تعیین‌می‌کند که تولیدکنندگان دارو تک‌تک برنامه‌های کاربردی داروی جدید را ارائه می‌نمایند یا زمانی که تولید‌کنندگان دستگاه درخواست‌هایی را برای اصلاح نقاط انفصال ارسال‌می‌کنند. این نهاد در به روزرسانی نقاط انفصال در پاسخ به داده‌های جدید، مانند ظهور سازوکارهای جدید مقاومت یا درک بهتر فارماکوکنتیک داروها و فارماکوینامیک درجمعیت‌های مهم، کُندعمل می‌کرده است.

FDA پیشنهاد می‌کند که تولیدکنندگان دستگاه‌های خود را در عرض۹۰ روز از زمان ارائه نقاط انفصال جدید به روزرسانی‌کنند. با این حال، گردآوری اطلاعات موردنیازFDA برای تأیید دستگاه‌های به روزرسانی‌شده براساس نقاط انفصال اصلاح‌شده ازلحاظ زمان و هزینه، ‌باری را بر دوش تولیدکنندگان دستگاهAST می‌گذارد. بنابراین، تولیدکنندگان به‌ندرت درخواست‌هایی را برای به‌روزرسانی نقاط انفصال ارائه‌می‌دهند. علاوه‌براین،FDA صلاحیت قانونی را برای وادارکردن تولیدکنندگانAST جهت به‌روز‌رسانی دستگاه‌های خود ندارد.FDA و مؤسسه استانداردهای‌آزمایشگاهی و بالینی(CLSI) نقاط انفصال کارباپنم را برای انتروباکتریاسیا در سال۲۰۱۰ کاهش‌داد، اما نقاط انفصال جدید هنوز در بیشتر سیستم‌هایAST پیاده‌سازی نشده‌اند. محققان برآوردکردند که پیاده‌سازی فوری نقاط انفصال به روز‌رسانی‌شده، درطی دوره ۵ساله منجربه ۸/۵۰۰ مورد کاهش در تعداد ناقلان انتروباکتریاسیای مقاوم در برابر کارباپانم در سطح کشور شده‌است.

بخش آزمایشگاه‌های بالینی مربوط به این مشکل:

تولیدکنندگان دستگاه‌هایFDA وASTتنها عوامل سهیم درتأخیر زمانی میان تأیید دارو و داخل‌کردن داروی‌جدید در سیستمAST نیستند. دیسک‌های Kirby-Bauer  نیز زمانی برای سفتولوزان/تازوباکتام و سفتازیدیم/آویباکتوم در دسترس بوده‌اند و استفاده از آنها نسبتاً ساده می‌باشد. با این‌حال، آزمایشگاه‌های بالینی تمایلی به استفاده از آنها نداشته‌اند؛ بسیاری از آنها در مواجهه با دیوان‌سالاری مربوط به نظام سلامت به مشکل برخورده‌اند و بررسی قابلیت دسترسی آنها به آزمون تأییدشده توسطFDA به کُندی انجام گرفته است. از یک سو، تعجّبی‌ندارد که آزمایشگاه‌ها آزمون‌های جدید را به کُندی اجرا می‌کنند. انجام این کار مستلزم معتبرسازی، کنترل‌کیفی و تضمین‌کیفی بسیار زیادی است که وظایف زیادی را بر دوش آزمایشگاه‌هایی قرارمی‌دهد که اکنون تعداد کارمندان‌ آنها کافی نبوده و توجه مناسبی به آنها نمی‌شود. کارت‌های جدید نیز گران‌قیمت هستند. بنابراین، اجرای آزمایش‌جدید بر بارکاری نظامی که قبلاً نیز تحت فشار بوده است، می‌افزاید.

با این‌حال، حتی با در نظرگرفتن این ملاحظات، آزمایشگاه‌های بالینی باید به نقش‌خود در به تأخیرانداختن اجرای آزمایش‌های جدید اعتراف کنند. علاوه‌بر‌این، آزمایشگاه‌های بالینی، بخش کنترل عفونت، بخش بیماری‌های عفونی، داروسازان و پزشکان نیز اغلب آن‌طور که باید کمک مؤثری نمی‌کنند. با این‌حال، در دورة مقاومت ضدمیکروبی، AMSو نوآوری‌های انجام‌شده در پیشگیری از عفونت، این گروه‌ها به یکدیگر وابسته هستند و باید با همدیگر همکاری نمایند.

فرضیات نادرست نیز بر این مشکل افزوده‌اند. به‌دلیل این فرضیه که مقاومت بسیار اندکی دربرابر عوامل جدید وجود دارد، AST اولویت اضطراری برای سفتولوزان/تازوباکتام یا سفتازیمید/آویباکتام محسوب‌نمی‌شود.

 شاید این فرضیه درگذشته و زمانی که آنتی‌بیووتیک‌های جدید در دسترس قرارگرفتند، صحت‌داشته است اما نرخ مبنای مقاومت سفتولوزان/تازوباکتوم در باکتری اوروجینوزا سودوموناس (Pseudomonas aeruginosa) مقاوم در برابر بتالاکتوم درهنگام اولین عرضه در بازار تا ۲۰درصدبود. بنابراین، استفادة‌تجربی از سفتولوزان/تازوباکتام بدون نتایج AST مشکل بزرگی است زیرا تعداد اندکی از افراد قبول خواهندکرد که بخت ۱ در ۵ برای درمان عزیزان  آنها که مبتلا به عفونتMDR هستند، کارآیی نخواهد داشت. به طور مشابه، تعجبی ندارد که استاندارد جدید کمیسیون مشترک مشکلAST را حل‌نمی‌کند، به‌دلیل این فرضیه که همگی از قبل چنین آزمایشی را انجام‌می‌دهند. با این‌حال، در دسترس قرارداشتن دستگاه‌هایAST، فارغ از اینکه به‌روز باشند یا خیر، در نزد مؤسسات و جوامع‌پزشکی از اولویت بالایی برخوردار نبوده است.

این فرضیات و مشکلات «طوفان کاملی» را ایجادکرده‌اند که مراقبت از بیمار را به خطر می‌اندازد و از AMS پیشگیری‌می‌نمایند. همانطور که در ارتباط با تازه‌ترین تأییدات ترکیب‌های ممانعت‌کنندة سفالوسپورین/ بتالاکتاماز آموختیم، این طوفان مشکل‌پیچیده‌ای را برای پزشکان ایجادمی‌نماید. اغلب اوقات، آنان آنتی‌بیوتیک‌ها را براساس داده‌های قابلیت آزمایشگاهی، اطلاعات فارماکودینامیک، اطلاعات نفوذ دربافت و تجربه بالینی، بدون برچسب تجویزمی‌کنند. با این‌حال، به دلیل تأخیر در به‌روزرسانی نقاط انفصال در دستگاه‌های تجاریAST، پزشکان عوامل آنتی‌بیوتیک قدیمی‌تری را تجویزمی‌نمایند که تجربه بیشتری درمورد آنها دارند، اما آنها این کار را با اطلاعات خارج از رده درمورد حساسیت فرد به آنتی‌بیوتیک انجام می‌دهند. پزشکان درمواجهه با بیماران دارای وضع وخیم و عوامل ضدمیکروبی گرانقیمت نمی‌دانند که آیا عوامل ضد‌میکروبی جدیدتر اثربخش خواهندبود یا خیر، زیرا نتایجAST را دراختیار ندارند. با فقدان داده‌های بالینی و تجربه، پزشکان بدون در اختیار داشتن آن نتایج، در تجویز عوامل ضد‌میکروبی جدیدتر تردید دارند. پزشکان با دراختیار داشتن گزینه‌های‌درمانی اندک برای برخی‌از ریزجانداران گرم‌منفیMDR، برای بهینه‌سازی مراقبت از بیمار و تضمین AMS اثربخش به گزارش‌دهی به موقع و صادقانه و داده‌های معتبر نیازدارند. فقدانAST برای عوامل جدید احتمال خطا را در محیطی که پزشکان تاب تحمّل اشتباهات را ندارند، افزایش‌می‌دهد.

برای حل این مشکلات، گام‌هایی در سطح فدرال برداشته شده است. درماه سپتامبر۲۰۱۶، FDA  پزشکان بالینی، جوامع حرفه‌ای و نمایندگانی از دولت، صنعت داروسازی و تولیدکنندگان دستگاهAST را درکارگاهی درمورد توسعه هماهنگ داروهای ضدمیکروبی و دستگاه‌های آزمایش قابلیت ضدمیکروبی گردهم آورد.

پیشنهادهایی که در این کارگاه ارائه‌شدند، عبارتنداز:

•توسعه، بازبینی و تأیید همزمان داروها و دستگاه‌هایAST که شامل آنها خواهندشد، بدون‌تأخیر درتوسعه یا تأیید عوامل ضدمیکروبی جدید.

• همکاری حامیان مالی تولید داروها وFDA درتوسعة مجموعه مشکلات تأییدشده درمورد جداسازی‌ها، شامل جداسازی‌های حاصل از تحقیقات مرحله۳، برای استفاده به‌عنوان مجموعه آزمایش‌های AST؛

• تأیید ردیابی سریع برای گنجاندن عوامل ضدمیکروبی جدید در دستگاه‌هایAST (۷)؛

• ایجاد مراکز ممتازAST برای آزمایش داروهای جدید در مراحل اولیه ساخت (۴۴)؛

• توسعه محصولاتAST که عوامل ضدمیکروبی جدید را گروه‌بندی می‌کنند (۴)؛

• برقراری ارتباط قبلی و بهبودیافته میان شرکت‌های داروسازی، تولیدکنندگان دستگاه‌های AST و مراکزAFD که بر تأیید داروها و دستگاه‌ها نظارت دارند (۲).

همانطور که نماینده صنعت داروسازی در این کارگاه گزارش‌داد، شرکت‌هایی مانند مرک(Merk) اقداماتی را برای حل مشکل مخازن دارو و بهبود ارتباط با تولیدکنندگان دستگاهAST انجام‌داده‌ و درعین‌حال درحال توسعة داروها هستند(۲).

مصوبه درمان در قرن۲۱ نیز می‌تواند اوضاع را بهبود دهد. این مصوبه هنوز مبهم است: افراد بسیاری درمورد آن بحث کرده‌اند، اما افراد اندکی از محتوای آن آگاه هستند. با این‌حال، متن این قانون درنظر دارد تا انعطاف‌پذیری بیشتری را برایFDA  در بروزرسانی معیارهایAST برای داروها و دستگاه‌ها فراهم‌نماید. این مصوبه که در دسامبر۲۰۱۶ به قانون تبدیل‌شده است، اختیارات زیر را برایFDA فراهم خواهدکرد(۹):

• شناسایی نقاط انفصال براساس داده‌های بالینی و پیش‌بالینی و ارتباط آنها با بیماری و مرگ‌و‌میر.

• به‌روزرسانی نقاط انفصال درصورت لزوم برای بهداشت عمومی و به‌ویژه درپاسخ به‌مقاومت دربرابر دارو.

• اطلاع‌رسانی به‌عموم درمورد نقاط انفصال تشخیص داده‌شده.

• تأیید دستگاه‌هایAST بااستفاده از نقاط انفصال به‌روز‌رسانی‌شده.

• شامل کردن نقاط انفصال به‌روز‌رسانی‌شده و جدید، توسط سازمان توسعة استانداردهای شناسایی‌شده ملّی و بین‌المللی مانند CLSI.

• ایجاد وبسایتی که معیارهای حساسیت به آنتی‌بیوتیک‌ها را نشان‌می‌دهد.

در درازمدت، پزشکان بالینی، داروسازها، آزمایشگاه‌های بالینی زیست‌شناسی‌میکروبی و بخش‌های کنترل‌عفونت و بیماری‌های‌عفونی می‌توانند با ‌بهبود‌دادن‌ارتباطات و خالی‌نمودن مخازن قدیمی داروها، مشکلات مربوط بهAST را رفع‌کنند. آنان می‌توانند برای برقراری ارتباط بامدیران بیمارستان‌هایی که در آنها AST و اجرای به‌موقعAST برای عوامل ضدمیکروبی‌جدید و نقاط انفصال به‌روزرسانی‌شده برای مراقبت از بیماران ضروری است، با یکدیگر همکاری‌نمایند. همچنین، این گروه‌ها می‌توانند ادعاکنند که اجرای سریع‌ترAST  برای عوامل ضدمیکروبی‌جدید و نقاط انفصال به‌روزرسانی‌شده مقرون به‌صرفه می‌باشد. ابتدا ممکن‌است این کار ظاهراً پرهزینه‌تر باشد، اما نتایج ضعیفی که برای بیماران دارد نیز اگر هزینه بیشتری نداشته باشد، به همان اندازه پرهزینه است.

همچنین، آزمایشگاه‌های بالینی می‌توانند به تعداد دفعات بیشتری آزمایش موجود جدید را بررسی‌کرده و پس‌از در دسترس قراردادن آزمایش‌های جدید، آنها را سریع‌تر اجرا نمایند. باتوجه به نقش بسیارمهمی کهAST  درمراقبت از بیماران و AMS ایفا می‌کند، بیمارستان‌ها می‌توانند ارزش زیست‌شناسی میکروبی‌بالینی را شناخته و قدرش را بدانند. بیمارستان‌ها می‌توانند به‌ازای منبع‌یابی از بیرون درمورد زیست‌شناسی میکروبی که منجربه از دست‌دادن شغل و بروز نگرانی‌هایی درمورد کیفیت جداسازی می‌شود، این آزمایشگاه‌ها را به‌عنوان بخش بسیارمهمی از AMS و مراقبت از بیماران تأییدنمایند.