دربیمارانی‌که به هردلیل  دچار ضعف سیستم ایمنی هستند (مبتلایان به ویروس HIV، بیماران پیوندی، سوختگی وسیع، پمفیگوس وولگاریس، بیماری داریر، درماتیت آتوپیک و...) درگیری پوستی و سیستمی با ویروس تبخال و ویروس آبله مرغان به‌صورت شدیدتر و وسیعتر رخ می‌دهد. سیستم ایمنی ضعف عفونت‌های فوق را به‌طور نسبی محدود می‌کند ولی قادر به ریشه‌کنی‌ آنها نیست. دراین‌حال ضایعات پوستی شکل خاص و غیر‌معمول به‌خود می‌گیرد
که تشخیص آن برای پزشک آسان نیست. وقتی این ضایعات بیش‌از 1‌ماه طول بکشد عفونت مزمن خوانده می‌شود و شکل شایع آنها عبارتند‌از، شکل زگیلی، شکل اولسراتیو موکوکوتانه، شکل کیلنویید، گرانولوماتو و سودولنفوماتو.
بیشتر موارد دربیماران دچار HIV گزارش شده که در پی درمان دارویی مدت بیشتری عمر کرده‌اند.  عفونت ویروس تبخال(HSV) علائم بالینی عفونت HIV را تشدید می‌کند. ضایعات HSV مزمن گاهی ماهها طول می‌کشد. گاهی دوتیپ اولسراتیو و هیپرکراتوتیک وژتاتیو با‌هم ظاهر می‌شوند و گاهی یکی به دیگری تبدیل می‌شود. HSV ژنیتال مزمن بیشتر تک ضایعه و فرم دهانی ـ لبی معمولاً متعدد و کوچک هستند. شکل پری‌آنال هم معمولاً متعدد و کوچک هستند. در‌مورد‌HSV مزمن احتمال عود وجود دارد.
شکل زگیلی‌HSV عمدتاً در پوست و شکل اولسراتیو در مخاط بروز می‌کند.
ضایعات ندولار و ضایعات شبیه پایوژنیک گرانولوم به‌خصوص در درگیری ژنیتال اولسراتیو دیده‌می‌شود. آدنوپاتی شایع‌ نیست و توزیع ضایعات درشکل مزمن و حاد چندان تفاوتی ندارد.
نکته‌ی مهم آن‌که برخلافHSV و عفونت واریسلا زوستر(VSV) مخاطی که عمدتاً دردناک اشکال صرفاً پوستی دردناک نیستند.
ازنظر تشخیصی باید کلاً درهر زخم طول کشیده‌ی زگیلی به این دو عفونت فکر کرده و بررسی شود. اسمیرتزانک درمورد ضایعات زگیلی مشکل است. روش انتخابی تشخیص، بیوپسی وکشف ویروس است که گاهی نیاز است که چندین نوبت انجام شود.
در افتراق ضایعات تومورهای بدخیم، کراتواکانتوم، سیفیلیس BCC,SCC، زخم‌هایCMV، هیلی‌هیلی، بیماری کرون خارج دستگاه گوارش، بیماری بهجت، کاندیدای دهانی، پایودرما گانگرنوزوم، بوتریومیکوز، پایوژنیک گرانولوم را درنظر می‌گیریم.
داروهای آنتی‌ویروس وابسته به تیروزین کیناز شامل آسیکلوویر، والاسیکلوویر، پن‌سیکلوویر و فام‌سیکلوویر هستند که د ر VSV,HSV مزمن مقاومت به آنها شایع است. گاهی در شروع درمان پاسخ خوب است ولی تدریجاً عود دیده می‌شود(جدول۱).

مقاومت احتمالاً با درمان طولانی با آسیکلوویر به‌خصوص درمان سرکوب‌کننده برای هرپس ژنیتال ارتباط دارد. لذا مقاومت به داروهای فوق دربیماران HSV رایج‌تر است تا بیماری VSV  مزمن. درضایعات گسترده که به درمان موضعی پاسخ نمی‌دهند، فوسکارنت داخل وریدی با دوز 10mg/kg، سه‌بار در روز یا 60mg/kg، دو‌بار در روز و اگر پاسخ نداد ویدارابین و یا Cidofovir به‌کار می‌رود. در ضایعات واحد کوچک مقاوم به دارو درمانی از کرایوتراپی و جراحی استفاده می‌شود(جدول۲).