سندرم کلاین‌فلتر از دیدگاه آندرولوژی

سندرم کلاین‌فلتر (Klinefelter syndrome:KS) درواقع نوعی اختلال کروموزومی است که در آن یک کروموزوم X اضافی در ژنوم فرد مذکر وجود دارد. این سندرم متداول‌ترین عامل ژنتیکی ناباروری در مردان است. عموماً بیش از دوسوم افراد KS دارای کاریوتیپ ۴۷,XXY و سایرین دارای کاریوتیپ موزاییک یا درجات بالاتری از آنیوپلوئیدی هستند. شناسایی کودکان مبتلا بر اساس ظاهر فیزیکی آنان در مقایسه با کودکان طبیعی کار بسیار مشکلی است. از سوی دیگر، اگرچه نشانه‌های ظاهری این سندرم به‌خوبی شناخته‌شده است، اما بسیاری از افراد مبتلا تنها بخش محدودی از نشانه‌ها را بروز می‌دهند. درنتیجه، این بیماری در کمتر از ۱۰ درصد بیماران ، پیش از بلوغ و تنها یک‌چهارم از مردان بالغ تشخیص داده می‌شود. سندرم کلاین‌فلتر علاوه بر تأثیر نامطلوبی که بر باروری فرد می‌گذارد، می‌تواند سبب افزایش میزان قد، اختلالات گفتاری، ژینکوماستی، ناکارآمدی در سیستم متابولیک بدن، پوکی استخوان زودرس، و افزایش در نرخ بروز برخی از انواع سرطان‌ها نیز گردد. تا پیش از ورود روش‌های ریکاوری اسپرم از بافت گناد، مردان مبتلابه KS نابارور قلمداد می‌شدند. اما امروزه با کمک روش‌های کمک باروری این بیماران نیز می‌توانند صاحب فرزند شوند. در پژوهشگاه رویان، میزان موفقیت در یافتن اسپرم از بافت بیضه مردان KS حدود ۳۰ تا ۴۰ درصد و نرخ تولد نوزاد زنده به ازای هر بیمار حدود ۳۰ درصد است. با توجه به کاهش شدید رشد نرخ جمعیت ایران در سال‌های اخیر، بسیاری از کارشناسان معتقدند ازدواج و فرزند آوری باید به مطالبه ملی تبدیل شود. از این رو انجام طرح‌هایی در راستای غربالگری و شناسایی زودهنگام بیماری‌هایی که می‌توانند در بزرگسالی سبب ناباروری شوند؛ اهمیت دوچندان یافته و مراکز درمان ناباروری در این میان می‌توانند پیشگام باشند.

دانش امروز ما حاکی از آن است که عوامل ژنتیکی به شکل مستقیم در ایجاد انواعی از شرایط بالینی دخیل هستند که در نهایت می‌توانند منجـر به ناباروری و یا اختلال در روند اسپرماتوژنز شوند. لذا بررسی ژنتیکی مردان نابارور ازجمله ابتدایی‌ترین اقداماتی است که در مراکز درمان ناباروری انجام می‌گیرد. امروزه با افزایش روند استفاده از روش‌های کمک باروری، این مهم اهمیت دوچندان پیدا می‌کند چراکه نه‌تنها سبب افزایش درک ما از دلایل ناباروری می‌شود بلکه در تعیین پیش‌آگهی (Prognosis) و روند درمانی این‌چنین زوجینی نیز نقش دارد. علیرغم تمام تلاش‌هایی که تاکنون در این حیطه صورت گرفته است لیکن همچنان نکات مبهمی پیرامون شیوۀ ارتباط ژنوتیپ-فنوتیپ در مردان نابارور وجود دارد که از آن جمله می‌توان به سندرم کلاین‌فلتر اشاره کرد.

در سال ۱۹۴۲ دکتر هنری کلاین‌فلتر گزارشی را ارائه داد که در آن ۱۱ مرد با ویژگی‌های خاصی مانند نوع خاصی از هیپوگنادیسم و بزرگی پستان (ژینکوماستی)، افزایش میزان هورمون‌ FSH و آزواسپرمی (نبود اسپرم در مایع منی) توصیف‌شده بودند، که از جنبه اتیولوژیک آن را نوعی اختلال اندوکرینی با دلایل ناشناخته قلمداد کرد. تا این‌که در سال ۱۹۵۹ گروهی از محققان به سرپرستی پاتریشیا جیکوبز متوجه شدند که سندرم کلاین‌فلتر (KS) درواقع نوعی اختلال کروموزومی است که در آن یک کروموزوم X اضافی در ژنوم فرد وجود دارد. افراد مبتلا اغلب دارای بیضه‌های کوچک (کمتر از ۲ میلی‌لیتر) هستند که به‌اندازه مورد نیاز تستوسترون تولید نمی‌کنند. کاهش این هورمون می‌تواند سبب بلوغ تأخیر یافته یا ناکامل فرد، ژینکوماستی، کاهش موهای صورت و بدن، قدبلند همراه با کاهش وزن عضلات و ناباروری شود. غالب افراد با یک کروموزوم X اضافه دارای ویژگی‌های اشاره شده در بالا هستند؛ اگرچه برخی افراد ممکن است نشانه‌های کمتری بروز دهند. برخی از مبتلایان دارای بیش از یک کروموزوم X اضافه در هر سلول (۴۸,XXXY, ۴۹,XXXXY) هستند. این‌ها که واریانت‌های سندرم کلاین‌فلتر قلمداد می‌شوند، دارای نشانه‌ها و فنوتیپ شدیدتری نسبت به سندرم کلاین‌فلتر کلاسیک هستند. اصولاً باور بر این است که با افزایش تعداد کروموزوم‌های جنسی اضافه، خطر مشکلات سلامتی ذکرشده نیز بیشتر می‌شود. اگرچه این سندرم یک اختلال ژنتیکی است، اما باوجود یک فرزند مبتلابه KS در خانواده، الزاماً سایر فرزندان‌ با این سندرم متولد نمی‌شوند. موضـوع حائز اهمیت در مورد این سندرم، روند تشخیص آن است.

▪ اسپرماتوژنز در بیماران دارای سندرم کلاین‌فلتر :

تا پیش از سال ۱۹۸۲ مردان کلاین‌فلتـر ، عقیم قلمداد می‌شدند، تا اینکه نخستین مورد بارداری طبیعی از یک فرد دارای سندرم کلاین‌فلتر کلاسیک با کاریوتیپ ۴۷,XXY گزارش شد. از آن زمان به بعد به‌تدریج گزارش‌هایی مبنی بر یافتن اسپرم در حدود ۸ درصد نمونه‌های سیمن مردان کلاین‌فلتر به دست آمد. برآیند این مشاهدات منجر به ارائه این فرضیه گردید که احتمالاً مناطق کوچک اسپرماتوژنیک در بافت بیضه گروهی از این بیماران وجود دارد. پیرامون روند اسپرماتوژنز در بافت بیضه این بیماران نظرات متفاوتی وجود دارد. گروهی معتقدند تنها سلول‌های زایا (Germ Cells) یوپلوئید (۴۶,XY) در بافت بیضه آن‌ها قادرند وارد میوز شوند و گروهی دیگر پیشنهاد کرده‌اند که برخی از سلول‌های تریزومیک (۴۷,XXY) این توانایی را دارند تا به مرحله اسپرماتوسیت اولیه برسند. گروهی دیگر حتی فراتر رفته و معتقدند که سلول‌های تریزومیک می‌توانند اسپرماتوزوا بالغ نیز ایجاد کنند . فورستا و همکارانشـان با قبول این فرضیه نشـان داده‌اند که سلول‌های زایا تریزومیک قادرند وارد میوز شده و آن را به اتمام برسـانند . در سال ۱۹۹۳ محققان فرانسوی به مردی سالم و بارور برخورد کردند که برای اهدای اسپرم مراجعه کرده بود. نتایج اولیه بیانگر کاریوتیپ موزاییک کلاین‌فلتر ۴۷,XXY[۶۰]/۴۶,XY[۴۰] و طبیعی بودن پارامترهای اسپرموگرام وی بود؛ تعداد اسپرم ۱۰۰ میلیون در هر میلی‌لیتر با نرخ تحرک ۶۰درصد. نکته جالب آنکه، اگرچه ۶۰ درصد سلول‌های لنفوسیت این فرد دارای تریزومی XXY بوده ولی در بافت بیضه او بیش از ۹۰ درصد از اسپرم‌ها طبیعی بوده‌اند. همان‌گونه که پیشتر اشاره شد، نواحی اسپرماتوژنیک در بیضه مردان بالغ مبتلا به سندرم کلاین‌فلتر را به‌خاطر وجود موزائیسم گونوزومی (۴۷,XXY/۴۶,XY) می‌دانند. پیرامون شیوۀ پیدایش سلول‌های اسپرماتوگونی ۴۶,XY فرضیه‌ای وجود دارد که بر اساس آن، کروموزوم X اضـافه برخی از سلول‌های اسپرماتوگونی (زایا) تریزومیک به شکلی از سلول دفع شده یا از بین رفته است. این سلول‌های دیپلوئید به شکل کاملاً تصادفی در بافت بیضه ساکن و در طی مرور زمان در داخل توبول‌ها تکثیر می‌شوند. این سلول‌ها در واقع خاستگاه تولید بسیار محدود اسپرم در بافت گناد مردان کلاین‌فلتر هستند. لذا این امید وجود دارد تا با استفاده از روش‌های دقیق میکروسکوپیک بتوان این اسپرم‌ها را از داخل بافت گنادی گروهی از مردان نابارور مبتلا به این سندرم بدست آورد.

▪ سایر جنبه‌های سندرم کلاین‌فلتر :

سندرم کلاین‌فلتر علاوه بر تأثیر نامطلوبی که بر باروری فرد می‌گذارد، می‌تواند سبب افزایش میزان قد، اختلالات گفتاری، ژینکوماستی (اغلب به خاطر افزایش سطح استروژن)، ناکارآمدی در سیستم متابولیک بدن (افزایش بافت چربی و دیابت تیپ ۲)، کاهش فعالیت تیروئید، پوکی استخوان زودرس، افزایش در نرخ بروز سرطان سینه، لنفوم non-Hodgkin، کاهش احتمال بروز سرطان پروستات و افزایش احتمـال بروز سرطان بافت گناد (Extra gonadal germ cell tumors) نیز گردد. اگرچه مکانیسم دقیق ژنتیکی دخیل در هرکدام از این شرایط بالینی نامشخص است ولی ریسک بروز آن‌ها وجود دارد. لذا این گروه از بیماران نیازمند مشاوره دقیق و مراقبت‌های مستمر هستند. نتایج مطالعات انجام‌شده نشان می‌دهد که اصولاً کروموزوم X اضافی در سلول، دارای پتانسیل بالای آنکوژنیک است که می‌تواند فرد را در معرض خطـر بروز انواع سرطان قرار ‌دهد .این موضـوع حتی در مردان KS با کاریوتیپ موزاییک نیز گزارش‌شده است . افزایش بروز سـرطان در مردان XXY را نیز می‌توان به خاطر وجودناهنجاری‌های (Chromosomal disorders) ساختاری کروموزومی و تعداد بالای سلول‌های زایای آنیوپلوئید بافت گنادی دانست که آن‌ها را مستعد بروز بدخیمی می‌کند؛ این موضوع نه‌تنها در تریزومی XXY بلکه در سندرم داون (تریزومی ۲۱) و سایر ناهنجاری‌های تعدادی گونوزومی نیز ممکن است مصداق داشته باشد. هرچند همچون سایر جنبه‌های این سندرم، گزارشات ضدونقیضی در این خصوص وجود دارند و مطالعات انجام‌شده هنوز به اجماع نرسیده‌اند.

نتایج مطالعات اپیدمیولوژیک حاکی از آن است که KS منجر به کاهش ۲ سال از طول عمر فرد می‌شود. بعلاوه، خطر بستری شدن به دلیل عفونت، بیماری‌های غدد درون‌ریز، شرایط عصبی-روانی و اختلالات سیستم قلبی-عروقی، تنفسی و گوارشی در این گروه از مردان حدود ۷۰ درصد بیشتر است. نسبت استانداردشده از نرخ مرگ و میر (Standardized Mortality-rate Ratio:SMR) حاصل تمامی انواع سرطان برای این گروه از مردان حدود یک درصد محاسبه ‌شده است؛ بر این اساس، نرخ مرگ‌ و میر بالاتری برای سـرطان ریه (SMR=1.5)، سـرطان سینه (SMR=57.8) و لنفوم غیرهاچکین (SMR=3.5) و نرخ مرگ‌ومیر پایین‌تری برای سرطان پروستات (SMR=0) را در مقایسه با کل جمعیت نشان می‌دهند .

▪ غیرفعال شدن کروموزوم X در مردان XXY:

با توجه به این حقیقت که از میان تمامی کروموزوم‌های X درون‌سلولی، مردان KS تنها یک کروموزوم فعال باقی می‌ماند (همانند همان اتفاقی که در زنان می‌افتد)، در میان تمام تریزومی‌ها، سندرم کلاین‌فلتر فنوتیپ نسبتاً خفیف‌تری را دارا است. ولی واقعیت این است که علی‌رغم تلاش سلولی برای غیرفعال سازی کروموزوم X اضافی، همچنان ۱۵درصد از ژن‌های کروموزوم X غیرفعال دارای بیان هستند . به‌بیان‌دیگر، آنچه سبب سندرم کلاین‌فلتر می‌شود، بیان بیش‌ازحد این گروه از ژن‌ها در بافت‌های مختلف بدن به همراه هیپوگنادیسم است. با مطالعاتی که روی مدل موشی سندرم کلاین‌فلتر انجام‌شده است، هم‌اکنون ما میدانیم که بیان ژن‌های فراری (Escapee genes) (از پروسه غیرفعال سازی کروموزوم X) در بافت مغز موش‌های KS تفاوت فاحشی با گروه کنترل داشته است؛ لذا می‌توان به این نتیجه رسید که بیان این گروه از ژن‌هاست که اتیولوژی فنوتیپ‌های KS را مشخص می‌کند . علی‌رغم تمام مطالعات انجام‌شده، تاکنون توانسته‌اند به ارتباط تنگاتنگ ژن SHOX از کروموزوم X با فنوتیپ KS پی ببرند.

همچنین گروه تحقیقاتی Werler نشـان داده‌اند که چهارژن (Eif2s3x, Ddx3x, Kdm5c, Kdm6a) که از پروسه غیرفعال سازی کروموزوم X در انسان و موش فرار کرده‌اند، دارای پروفایل بیان متفاوتی در بافت‌های مختلف هستند؛ اگرچه سطح بیان آن‌ها در کبد و کلیه موش‌های XXY و موش‌های ماده تقریباً برابر و البته متفاوت با موش‌های نر XY بوده است ولی میزان بیان این چهار ژن در بافت مغز موش‌های XXY به‌شدت از موش‌های ماده و نر طبیعی بیشتر بوده است. همچنین با توجه به اینکه کروموزوم‌های جنسی غنی از ژن‌هایی است که در پروسه تنظیم رونویسی و ترجمه ژن‌ها دخیل‌اند، نظریه‌ای ارائه‌شده مبنی بر اینکه گونوزوم‌ها ممکن است تنظیم‌کننده روند بیان ژن در سـراسر ژنوم باشند. از همین رو این احتمال وجود دارد که تفاوت در بیان ژن‌های اتوزومال نیز در فنوتیپ مشاهده‌شده در بیماران KS دخیل باشد .

▪ مکانیسم‌های ژنتیکی دخیل در زوال گنادی KS :

به‌غیراز تنوع ژنتیکی مابین افراد که به شکل طبیعی در جمعیت دیده می‌شود، چندین مکانیسم ژنتیکی دیگـر ممکن است در بروز تنوع در فنوتیپ و خصوصیات بالینی افراد مبتلابه KS دخیل باشد. از مهم‌ترین آن‌ها می‌توان به اثرات میزان بیان ژن (gene-dosage)، منشأ پدری یا مادری کروموزوم X اضافه و ناهنجاری‌های احتمالی در غیرفعال‌سازی کروموزوم X اضـافه اشاره نمود.

در زنان XX و احتمالاً در مردان XXY برای متعادل‌سازی میزان بیان ژن‌های (Gene-dosage compensation) کروموزوم X، یکی از کروموزوم‌های X غیرفعال می‌شود. ولیکن ژن‌های واقع‌شده در نواحی شبه اتوزومال (Pseudoautosomal regions:PAR) و چیزی حدود ۱۵ درصد از سایر ژن‌ها از کمند این پروسه فرار می‌کنند. این فرضیه وجود دارد که احتمالاً افزایش دوز ژنی حاصل از جفت الل‌های فعال کروموزوم X یا سه الل فعال همولوگ X-Y واقع در نواحی PAR می‌تواند دلیل بروز فنوتیپ کلاین‌فلتر باشند .

▪ باروری در بیماران کلاین فلتر:

گرچه درجات بسیار ضعیفی از اسپرماتوژنز را در معدودی (۸.۴ درصد) از بیماران KS گزارش‌شده است و علیرغم گزارش‌های نادری از باروری طبیعی در این گروه از بیماران تا پیش از ورود روش‌های استحصال اسپرم از بافت گناد، مردان مبتلا به KS نابارور قلمداد می‌شدند. ولی پس از معرفی روش ( Testicular Sperm Extraction:TESE) در سال ۱۹۹۶، این امید به وجود آمد که این گروه از مردان نیز بتوانند پدر شوند.یک سال پس‌ازآنکه Tournaye موفق به کسب اسپرم از بیضه مردان آزوسپرمیک KS شد، Palermo و همکارانشان برای اولین بار گزارشی مبنی از یک باروری از یک مرد KS با استفاده از روش TESE-ICSI را منتشـر کردند. در پژوهشگاه رویان، به عنوان یکی از مراکز پیشگام در درمان ناباروری در ایران، میزان موفقیت در ریکاوری اسپرم از بافت بیضه مردان KS حدود ۳۰ تا ۴۰ درصد و نرخ تولد نوزاد زنده به ازای هر بیمار حدود ۳۰ درصد است.

▪ موزائیسم مختص بافتی (Tissue-specific mosaicism):

در مطالعه‌ای که در سال ۲۰۱۱ صورت گرفته به یافته‌های جالبی در خصوص نرخ موزائیسم در بافت‌های گوناگون سوماتیکی و ژرمینال اشـاره داشته است. در این مطالعه، سلول‌های لنفوسیت، اپیتلیتال داخل دهان (Buccal) و بافت بیضه ۵ بیمار کلاین‌فلتر با کاریوتیپ ۴۷,XXY با استفاده از روش (Fluorescence in situ hybridization:FISH) اینترفازی، به دقت مورد بررسی قرار گرفت. نتیجه حاکی از وجود لاین سلولی سالم ۴۶,XY در بافت‌های مطالعه شده هر ۵ نفـر بود. در واقع، هر سه این بافت‌ها دارای نرخ‌های گوناگونی از موزائیسم کروموزومی بودند. کمترین نرخ موزائیسم در لنفوسیت‌ها (4.8±2.5%) و بیشترین نرخ موزائیسم با سلول‌های سالم در سلول‌های سرتولی بافت بیضه (42.3±11.1%) مشاهده شد. درواقع آنچه باعث شده بود این گروه از افراد کلاین‌فلتر کلاسیک قلمداد شوند، همین نرخ موزائیسم کم در سلول‌های لنفوسیت آن‌ها بوده که به شکل روتین برای انجام آزمون کاریوتیپ مورداستفاده قرار می‌گیرند. نویسنده این مقاله، بررسی سلول‌های Buccal برای رسیدن به یک تخمین دقیق‌تر در مورد میزان موزائیسم در سلول‌های ژرمینال را به‌عنوان یک راهکار پیشنهاد داده است. نتایج بررسی‌های این گروه از محققان نشان داد که سلول‌های ۴۷,XXY قادر به انجام میوز نیستند و در بافت گنادی این گروه از بیماران تنها سلول‌های ۴۶,XY ازنظر میوزی فعال بودند. لذا مشاهده موزائیسم گنادی در بیماران کلاین‌فلتر به ‌نوبه خود می‌تواند به عنوان یک شاخص برای پیشگویی میزان شانس موفقیت عمل mTESE قلمداد گردد. به همین خاطر پیشنهادشده است که برای تشخیص دقیق نرخ موزائیسم در مردان مبتلا به KS، از بافت‌های دیگری غیر از لنفوسیت نیز استفاده شود. موزائیسم بافتی تنها منحصر به تریزومی XXY نیست بلکه در سایر آنیوپلوئیدی‌ها نیز گزارش‌شده است. به‌عنوان‌مثال، تریزومی ۲۱ ناهنجاری کروموزومی است که منجـر به سندرم داون می‌شود. موزائیسم آن تنها در ۳ درصد از بیماران مشاهده ‌شده و در غالباً موارد، فنوتیپ آن‌ها نسبت به گروه بیماران با سندرم کلاسیک (بدون موزائیسم) خفیف‌تر است. یکی از مقالاتی که در این خصوص به چاپ رسیده است در مورد یک دختر با ناهنجاری ventricular septal defect بوده که علیرغم این موضـوع که تنها یک اقلیت محدودی از سلول‌های لنفوسیت و پوست وی تریزومی ۲۱ را نشـان می‌داد، ولیکن غالب سلول‌های میوکارد و ریه وی نیز دارای کروموزوم ۲۱ اضافی بودند . درواقع در تمامی بافت‌های این بیمار، رده‌های سلـولی 46,XX/47,XX+21 قابل‌مشاهده بود، ولی نسبت رده سلولی تریزومیک در بافت‌های مختلف متفاوت بود. این نسبت در بافت میوکارد ۹۰.۵ درصد، در بافت ریه ۷۲.۷  درصد، در سلول‌های پوست ۳۳.۳ درصد و در سلول‌های لنفوسیت خون محیطی ۳.۸ درصد برآورد شده بود .

این اختلاف در نرخ موزائیسم در بافت‌های گوناگون را به تفاوت در میزان انتخاب (Cell selection in vivo) و تحمل بافتی مرتبط دانسته‌اند؛ و البته بین سن و نسبت سلول‌های تریزومیک نیز یک ارتباط معکوس وجود دارد. به‌بیان‌دیگر، با افزایش سن، تعداد این گروه از سلول‌ها کاهش پیدا می‌کند. نمونه‌هایی ازاین‌دست، به پیچیدگی بیماری‌ها با منشأ ژنتیکی اشـاره دارند. اینکه نه‌تنها ژنوتیپ "افراد مختلف" مبتلا به یک سندرم با یکدیگـر متفاوت است، بلکه بافت‌های مختلف در بدن "یک فـرد" نیز ازنظر نرخ ناهنجاری با یکدیگر متفاوت‌اند (Intraorganic mosaicism) . این موضـوع حتی در مورد یک بافت که در سمت راست و چپ بدن قرارگرفته نیز صادق است. در سـال ۱۹۹۱روی یک زن «باردار» مبتلابه سندرم ترنر مطالعه‌ای صورت گرفت که نشـان داد تخمدان سمت چپ وی کاریوتیپ ۴۵,X و تخمدان سمت راست دارای کاریوتیپ ۴۵,X/۴۶,X,del(X)(p۲۱) است. در مطالعه‌ای دیگـر، نرخ موزائیسم کروموزومی در سلول‌های مخاطی بافت بوکال در طرفین دهـان بیماران مبتلا به سندرم ترنر موردبررسی قرار گرفت و در نیمی از افراد بررسی‌شده، یک اختلاف بیش از ۹ درصد در نرخ موزائیسم طرفین دهان آن‌ها مشاهده‌شده است. روند موزائیسم مختص بافتی در بدن به اینجا نیز محدود نمی‌شود. نتایج مطالعه‌ای که در سـال ۲۰۱۹ به چاپ رسیده حاکی است، فولیکول‌های موجود در تخمدان بیماران جوان مبتلابه سندرم ترنر، دارای اووسیت‌هایی نرمال، سلول‌های گرانولوزایی با مونوزومیX و سلول‌های استرومایی دارای نرخ بالایی از موزائیسم هستند . وضعیت مشابهی برای بیماران کلاین‌فلتر نیز گزارش‌شده است. نتایج بررسی‌های پاتولوژیک بافت بیضه در مردان کلاین‌فلتر با اسپرماتوژنز فعـال نشان داده گرچه غالب لوله‌های منی ساز فاقد سلول‌های زایا هستند ولی معدود سلول‌های زایای موجود در لوله‌های منی ساز ازلحاظ کروموزومی یوپلوئید هستند که توسـط سلولهای به‌ظاهر سالم ولی تریزومیک (XXY) سرتولی احاطه‌شده‌اند .

▪ ارتباط بین کاریوتایپ موزاییک بیماران KS و سرطان:

سندرم کلاین‌فلتر علاوه بر تأثیر نامطلوبی که بر باروری فرد می‌گذارد، دارای عوارض دیگری همچون افزایش میزان قد، اختلالات گفتاری، ژینکوماستی (اغلب به خاطر افزایش سطح استروژن)، ناکارآمدی در سیستم متابولیک بدن (افزایش بافت چربی و دیابت تیپ دوم)، کاهش فعالیت تیروئید، پوکی استخوان زودرس، افزایش در نرخ بروز سرطان سینه، لنفوم non-Hodgkin، کاهش احتمال بروز سرطان پروستات و افزایش احتمـال بروز سرطان بافت گناد (Extra gonadal germ cell tumors) است. اگرچه مکانیسم دقیق ژنتیکی دخیل در هرکدام از این شرایط بالینی نامشخص است ولی ریسک بروز آن‌ها وجود داشته و می‌باید مشاوره دقیق در این خصوص به بیماران داده‌شده و مراقبت‌های مستمر به عمل آید. نتایج مطالعات انجام‌شده نشان می‌دهد که اصولاً کروموزوم X اضافی در سلول، دارای پتانسیل بالای انکوژنیک بوده و فرد را در معرض خطـر بروز انواع سرطان قرار می‌دهد . این موضـوع حتی در مردان KS با کاریوتیپ موزاییک نیز گزارش‌شده است .

▪ پیشگویی نتیجه عمل mTESE در بیماران KS :

اگرچه روش mTESE روشی موفق در ریکاوری اسپرم از بیضه مردان با آزوسپرمی غیرانسدادی (Non-obstructive Azoospermia:NOA) تلقی می‌شود لیکن متغیر بالینی مشخصی برای پیش‌بینی روند موفقیت آن در مردان KS وجود ندارد. مطالعات به نقش پیشگـویی‌کننده سایز بیضه، غلظت‌های پایه تستوسترون و پاسخ تستوسترون به HCG اشاره کرده‌اند و تأکید دارند بیمارانی که سطـح تستوسترون آن‌ها پایین است بایستی مطلع شوند که احتمال به دست آوردن اسپرم با استفاده از mTESE در این افراد پایین‌تر است. اگرچه این موضوع توسط خیلی از مطالعات تائید نشده است. برخی دیگر از مطالعات، به بررسی هیستوپاتولوژی بافت بیضه اشاره ‌کرده و آن را بهترین روش برای بررسی احتمال ریکاوری اسپرم از بیمارانی با NOA می‌نامند. هرچند گروه دیگری از مطالعات ارزش پروفایل هورمونی و سـایز بیضه را در پیشگوییمیزان موفقیت TESE جهت ریکاوری اسپرم را زیر سؤال برده و نشـان داده‌اند که این پارامترها میان دو گروه از بیماران با TESE موفق و ناموفق تفاوتی باهم ندارند. درنهایت برخی پا را فراتر گذاشته و عنوان کرده‌اند که هیچ‌کدام از پارامترهای هورمونی و کلینیـکال را نمی‌توان به‌عنوان فاکتوری مؤثر برای پیشگویی میزان موفقیت عمل TESE قلمداد کرد. ازآنجاکه بیماران KS گروهی هموژن نیستند، لذا نمی‌توان بر اساس کاریوتیپ سلول‌های لنفوسیتی در مورد ماهیت کروموزومی بافت گناد آن‌ها یا وجود یا عدم وجود اسپرماتوژنز اظهارنظر کرد و یافتن موزائیسم گنادی در بیماران KS را به‌عنوان یک پیش‌آگهی برای اسپرماتوژنز به حساب آورد.

▪ نتیجه گیری :

سندرم کلاین‌فلتر متداول‌ترین عامل ژنتیکی ناباروری در مردان است. عموماً بیش از دوسوم افراد کلاین‌فلتر دارای کاریوتیپ47,XXY و سایرین یا دارای کاریوتیپ موزاییک بوده یا درجات بالاتری از آنیوپلوئیدی را دارا هستند گرچه نرخ فراوانی این سندرم ۱ در هر ۵۰۰ تا ۱۰۰۰  نوزاد پسر گزارش‌شده است، ولی محققان معتقدند این سندرم دارای فراوانی بیشتری نسبت به میزان بیان‌شده است. سندرم کلاین‌فلتر به‌ندرت از طریق انجام آزمون آمنیوسنتز در دوران جنینی تشخیص داده می‌شود، چرا که ارتباط ضعیفی با سـن بالای مادر دارد ؛ از طرف دیگر، بیشتر نوزادان XXY متولدشده ظاهر طبیعی دارند. البته در سنین ۵ تا ۸ سالگی به دلیل رشد زیاد در پاهای این کودکان، یک رشد قابل‌توجه در قد آنان مشاهده می‌شود، ولی غیرازاین مورد، شناسایی کودکان مبتلا بر اساس ظاهر فیزیکی آنان در مقایسه با کودکان طبیعی کار بسیار مشکلی است. از طرف دیگر، اگرچه نشانه‌های ظاهری این سندرم به‌خوبی شناخته‌شده است، ولی بسیاری از افراد مبتلا تنها بخش محدودی از نشانه‌ها را بروز می‌دهند. درنتیجه بیماری کمتر از ۱۰ درصد بیماران قبل از بلوغ و تنها یک‌چهارم از مردان بالغ مبتلابه این سندرم تشخیص داده می‌شود. نتیجه نهایی اینکه بسیاری از بیمارانی که یک کروموزوم X اضافی دارند به دلیل تنوع در نشانه‌ها و شدت تظاهرات بالینی، همپوشانی علائم با سایر بیماری‌ها و نیز عدم توجه کافی متخصصان، از مشکل خود بی‌خبرند و با آن زندگی می‌کنند و غالب اوقات زمانی فرد از بیماری خود مطلع می‌شود که برای درمان ناباروری به مراکز درمانی مرتبط مراجعه نموده است .

نرخ رشد جمعیت ایران در سال ۱۳۹۸ برای نخستین بار به کمتر از ۱درصد رسید و پیش بینی می‌شود با ادامه روند فعلی در سال‌های نه‌چندان دور صفر شود. از این رو بسیاری از کارشناسان به خاطر اهمیت و ضرورت حفظ جمعیت جوان کشور، معتقدند ازدواج و فرزندآوری می‌باید به مطالبه ملی تبدیل شود. برای دستیابی به این مطالبه، نیازمند انجام طرح‌های ملی هستیم. همچون طرح‌هایی برای غربالگری و شناسایی زودهنگام بیماری‌هایی که می‌توانند در بزرگسالی سبب ناباروری شوند؛ که البته یک‌ همت و خرد جمعی را می‌طلبد که مراکز درمان ناباروری در این میان می‌توانند پیشگام باشند.

• دکتر مرجان صباغیان
دانشیار، پژوهشکده زیست شناسی و علوم پزشکی تولید مثل جهاد دانشگاهی، مرکز تحقیقات پزشکی تولید مثل، گروه ناباروری مردان ، پژوهشگاه رویان

• دکتر حسـام‌الدین سجادی
استادیار، پژوهشکده زیست شناسی و علوم پزشکی تولید مثل جهاد دانشگاهی، مرکز تحقیقات پزشکی تولید مثل، گروه ناباروری مردان ، پژوهشگاه رویان

• حمید کلانتری
کارشناس ارشد، پژوهشکده زیست شناسی و علوم پزشکی تولید مثل جهاد دانشگاهی، مرکز تحقیقات پزشکی تولید مثل، گروه ناباروری مردان ، پژوهشگاه رویان